Hipoglucemiantes e insuficiencia cardíaca en DBT2

Introducción

La insuficiencia cardíaca (IC) y la diabetes mellitus (DM) a menudo coexisten. En pacientes con insuficiencia cardíaca, la prevalencia de DM es casi del 25%, una proporción que aumenta a aproximadamente el 40% en aquellos hospitalizados por insuficiencia cardíaca.

Las medidas de control glucémico subóptimo en DM y la sensibilidad a la insulina alterada (incluso sin DM manifiesta) se han correlacionado directamente con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca. Tanto la IC como la DM se influyen estrechamente entre sí, y el inicio de una de ellas anuncia un peor pronóstico y una mayor progresión de la enfermedad en la otra.

Dada esta estrecha relación, la IC es cada vez más reconocida como un subconjunto importante para caracterizar y evaluar el estudio final en ensayos de resultados cardiovasculares de terapias hipoglucemiantes en pacientes con DM tipo 2.

En esta revisión, describimos los fundamentos fisiopatológicos de la relación DM-IC, las vías mecanicistas que vinculan las terapias hipoglucemiantes con la IC y los datos clínicos disponibles sobre los efectos terapéuticos de estos agentes en pacientes con IC establecida.

Luego destacamos las lagunas en la evidencia disponible y las instrucciones para futuras investigaciones con respecto a la determinación de los datos relacionados con la insuficiencia cardíaca en la evaluación de las terapias emergentes para reducir la glucosa en sangre.

Enlaces fisiopatológicos entre diabetes mellitus y corazón

La asociación entre DM e IC es el resultado de un deterioro estructural, metabólico y funcional. Los pacientes con DM desarrollan múltiples anomalías cardíacas, un fenómeno denominado por algunos como "miocardiopatía diabética".

La hiperglucemia puede causar alteraciones estructurales que incluyen remodelación microvascular y fibrosis cardíaca, un hallazgo hipotético que es secundario a la acumulación de productos finales de glicación avanzada.

La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona promueve la fibrosis y contribuye a la resistencia a la insulina a través de la inhibición mediada por angiotensina II de la vía de fosfatidilinositol-3-quinasa (que promueve la producción de óxido nítrico y la absorción de glucosa en los tejidos sensibles a la insulina).

La activación neurohormonal empeora con la progresión de la IC, lo que lleva a un empeoramiento cíclico de ambas enfermedades.

Metabólicamente, la resistencia a la insulina provoca una mayor liberación de ácidos grasos libres con la acumulación en el tejido cardíaco, lo que conduce a una disfunción mitocondrial.

La resistencia a la insulina también se asocia con un aumento en la activación del sistema nervioso simpático y la disfunción autonómica.

Funcionalmente, la DM induce cambios en la composición de isoenzimas de miosina a una isoforma alternativa, lo que conduce a una reducción de la contractilidad miocárdica.

Otros factores de riesgo de insuficiencia cardíaca, como la enfermedad de las arterias coronarias, la hipertensión, la dislipidemia, el síndrome metabólico y la disfunción renal, son más prevalentes entre la población con DM y pueden avanzar aún más en la progresión de la insuficiencia cardíaca.

Rosiglitazona y la guía de la FDA

Antes de 2007, los efectos cardiovasculares de las terapias hipoglucemiantes no se estudiaron explícitamente y el enfoque se centró principalmente en el control glucémico.

Sin embargo, un metaanálisis de rosiglitazona en 2007 reveló que los agentes hipoglucemiantes estaban asociados con consecuencias cardiovasculares perjudiciales. Este metaanálisis de 42 ensayos encontró que la rosiglitazona, una tiazolidindiona, se asoció con un mayor riesgo de infarto de miocardio (IM).

Si bien ensayos más grandes evaluaron más definitivamente la seguridad cardiovascular de la rosiglitazona, se hizo evidente que la reducción de la glucemia con las terapias disponibles puede no traducirse directamente en un beneficio cardiovascular, como se pretendía, y de hecho puede causar daños potenciales en ciertos casos.

En 2008, la FDA emitió una guía regulatoria que pedía la evaluación formal de la seguridad cardiovascular de los agentes hipoglucemiantes emergentes, y proporcionó recomendaciones sobre cómo los patrocinadores deben demostrar que los nuevos agentes no están vinculados con un aumento inaceptable del riesgo cardiovascular.

El criterio de valoración principal designado por esta guía fueron los eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE, por su sigla en inglés), un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no fatal, ya que se consideró que el control glucémico afectaba principalmente las vías de aterotrombosis.

Con el reconocimiento creciente de la importancia de la IC en la DM, el empeoramiento de la IC como un evento clínicamente relevante se considera cada vez más en los ensayos contemporáneos de DM. De hecho, la incidencia y las consecuencias de los eventos de IC en los ensayos de DM rivalizan, si no superan, con los de otros resultados cardiovasculares no fatales.

Los ensayos de seguridad cardiovascular más recientes de los agentes hipoglucemiantes han incluido la hospitalización por IC como parte del punto final primario compuesto o más comúnmente como punto final secundario, y están proporcionando información clave sobre este tema previamente poco investigado.

Resultados en insuficiencia cardiaca en las pruebas de terapias hipoglucemiantes

> INSULINA

En pacientes con DM, la insulina altera el manejo renal del sodio y contribuye a la antinatriuresis, que junto con una disminución de la glucosuria, puede potenciar la retención de líquidos.

Múltiples estudios observacionales han sugerido que la DM tratada con insulina se asoció con peores resultados en pacientes con IC; sin embargo, es difícil inferir una relación entre el uso de insulina y el riesgo de insuficiencia cardíaca en un entorno de observación, ya que los pacientes tratados con insulina son generalmente mayores, tienen mayores comorbilidades y tienen un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares.

En 2012, el ensayo Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) estudió los efectos de la insulina glargina en 12.537 pacientes con glucosa alterada en ayunas, tolerancia a la glucosa alterada o DM temprana tipo 2 con riesgo cardiovascular elevado (pero sin IC, que fue un criterio de exclusión).

Ambos puntos finales coprimarios, los MACE tradicionales o este punto final compuesto más la revascularización u hospitalización por IC, fueron similares en pacientes asignados al azar a la insulina glargina versus la terapia estándar. Es de destacar que la inclusión de la revascularización y la hospitalización por IC casi duplicó las tasas de eventos observados durante el seguimiento medio de aproximadamente 6 años.

En otro ensayo más amplio, en el que se comparó la seguridad cardiovascular de la insulina degludec versus la insulina glargina en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares (DEVOTE, por su sigla en inglés), se descubrió que degludec no era inferior y no afectaba negativamente los MACE tradicionales, al tiempo que reducía las tasas de hipoglucemia grave.

> METFORMINA

La metformina es uno de los agentes más utilizados para la DM. Su mecanismo de acción sigue siendo poco claro, pero mejora la sensibilidad a la insulina al disminuir la producción de glucosa hepática y aumentar la captación de glucosa de los músculos esqueléticos.

La insuficiencia cardíaca era previamente una contraindicación absoluta para el uso de metformina debido a las preocupaciones sobre el riesgo de acidosis láctica, pero esto se eliminó como contraindicación en 2007 y la metformina es, de hecho, la terapia oral preferida para reducir la glucosa en pacientes con insuficiencia cardíaca basada en la Guía 2016 de la Sociedad Europea de Cardiología (dado que se beneficia de un bajo costo, una sólida familiaridad clínica y un uso prolongado como terapia de fondo).

Aunque hay una ausencia de pruebas aleatorias grandes que respalden el uso de metformina en pacientes con insuficiencia cardíaca, los datos de observación han sido favorables. Un metanálisis de 9 estudios de cohortes de 34.000 pacientes sugirió que la metformina se asoció con un menor riesgo de mortalidad por todas las causas y hospitalizaciones en comparación con otros agentes hipoglucemiantes, sin riesgos aparentes de acidosis láctica.

> ACARBOSA

La acarbosa inhibe la α-glucosidasa, causando la descomposición retardada de carbohidratos complejos, lo que impide la absorción de glucosa. Se sabe que la acarbosa aumenta los niveles de péptidos similares al glucagón (GLP).

El ensayo Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE), un ensayo a largo plazo a gran escala que estudió a 6.522 pacientes chinos con enfermedad coronaria establecida y tolerancia a la glucosa alterada, incluyó la hospitalización por IC como un componente de un resultado primario compuesto de cinco puntos y como un resultado separado punto final secundario especificado previamente.

Durante la mediana de seguimiento de 5 años, la ACE mostró que la DM se produjo con menos frecuencia en el grupo de acarbosa, y no hubo diferencias en el punto final MACE de cinco puntos entre la acarbosa y el placebo.

Por otra parte, en el subgrupo de pacientes con IC de clase I – II previa de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), la acarbosa no influyó en el riesgo de hospitalización por IC en comparación con el placebo (0,43 frente a 0,49 ingresos por 100 años-persona).

> BROMOCRIPTINA

La bromocriptina es un agonista de la dopamina D2 que no se usa comúnmente pero está aprobado para el tratamiento de la DM tipo 2. El ensayo de seguridad Cycloset evaluó los resultados cardiovasculares de la bromocriptina de liberación rápida en 3.095 pacientes con DM tipo 2.

La bromocriptina redujo las tasas de eventos cardiovasculares compuestos en comparación con el placebo (1.8% vs. 3.2% durante 52 semanas). Sin embargo, se informaron pocos eventos de insuficiencia cardíaca, con solo 9 pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca en el grupo de bromocriptina y 6 en el grupo placebo, 48 y no se informó la proporción de pacientes con insuficiencia cardíaca basal.

> SULFONILUREAS

Las sulfonilureas funcionan al facilitar el cierre de los canales de potasio sensibles a ATP en la membrana plasmática de las células β pancreáticas que desencadenan la liberación de insulina, lo que puede contribuir a la hipoglucemia relacionada con el tratamiento y al aumento de peso. El UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 33) evaluó una estrategia de control glucémico intensivo (con sulfonilureas o insulina) en 3.867 pacientes con DM tipo 2 diagnosticados recientemente.

Aunque el control glucémico intensivo disminuyó los puntos finales relacionados con la DM en comparación con una estrategia convencional, esto fue impulsado por los efectos terapéuticos en los puntos finales microvasculares y no se observó ningún efecto con respecto al riesgo de insuficiencia cardíaca. Sin embargo, datos de observación más recientes han sugerido una mayor mortalidad y eventos cardiovasculares, incluida la insuficiencia cardíaca, especialmente en las poblaciones del sur de Asia y China. 

Otro estudio de cohorte observacional que utiliza bases de datos de la Administración Nacional de Salud de Veteranos también mostró que, en comparación con la metformina, las sulfonilureas se asocian con un mayor riesgo de muerte cardiovascular y relacionada con la insuficiencia cardíaca.

Los posibles efectos cardiovasculares adversos no deseados, posiblemente relacionados con la hipoglucemia, formaron la razón para el Estudio de resultados cardiovasculares en curso de linagliptina versus glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2 (CAROLINA, por su sigla en inglés).

Este gran estudio de fase avanzada con un objetivo de inscripción superior a 6,000 pacientes con DM tipo 2 y riesgo cardiovascular elevado evaluará formalmente la seguridad cardiovascular de la glimepirida, incluso con respecto al riesgo de hospitalización por IC, un punto final cardiovascular terciario.

> MEGLITINIDAS

A través de un mecanismo similar al de las sulfonilureas, las meglitinidas también estimulan la secreción de insulina y también están asociadas con el aumento de peso y la hipoglucemia.

En el ensayo de Nateglinida y Valsartán en la Investigación de Resultados de Tolerancia a la Glucosa deteriorada (NAVIGATOR), entre 9.306 sujetos con tolerancia a la glucosa alterada que tienen o están en riesgo de enfermedad cardiovascular, no se encontró que nateglinida redujera el riesgo de diabetes o eventos cardiovasculares compuestos (que incluyeron hospitalización por IC).

Los riesgos de hospitalización por IC fueron similares en los pacientes tratados con nateglinida y con placebo (3,1 frente a 3,6 eventos por 100 pacientes-años).

> TIAZOLIDINEDIONAS

Las tiazolidinedionas disminuyen la producción de glucosa hepática, aumentar la captación periférica de glucosa y disminuir la inflamación. También aumenta la señalización de la insulina, lo que hace que las tiazolidinedionas sean potentes sensibilizadores de la insulina con riesgos mínimos de hipoglucemia.

Sin embargo, se observan efectos secundarios importantes, incluida la retención de líquidos y el edema. Estos efectos secundarios han limitado el uso de tiazolidinedionas en la población con insuficiencia cardíaca desde su introducción en el mercado.

El ensayo clínico PROspective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive) comparó pioglitazona con placebo en 5.238 pacientes con DM tipo 2 y enfermedad macrovascular establecida. La pioglitazona disminuyó la aparición de un punto final primario MACE extendido (que incluía el punto final compuesto tradicional y los puntos finales de enfermedad arterial periférica) en comparación con el placebo, pero este efecto no alcanzó significación estadística.

Sin embargo, hubo hospitalizaciones numéricamente más altas reportadas por los investigadores para la insuficiencia cardíaca con pioglitazona (6% frente a 4% sobre el seguimiento promedio de aproximadamente 3 años).

No hubo diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad relacionada con la insuficiencia cardíaca (1% en ambos brazos). PROactive es uno de los únicos estudios publicados que informaron un empeoramiento de los eventos de IC que no requieren ingreso hospitalario. 

La rosiglitazona fue evaluada en el ensayo RECORD, donde se aleatorizó a 4.447 sujetos (solo el 0.5% tenía IC basal) a rosiglitazona versus una combinación de metformina y sulfonilurea. El ensayo reveló un desequilibrio en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte relacionada con la insuficiencia cardíaca con rosiglitazona en comparación con el control activo.

Los metanálisis posteriores confirmaron aún más el aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca con el uso de tiazolidinedionas. Dados estos posibles efectos adversos,  estos agentes no se recomiendan en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática y están contraindicados en pacientes con enfermedad de clase III / IV de la NYHA.

> AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL PEPTIDO SIMILAR AL GLUCAGON TIPO 1 (GLP-1)

GLP-1 es un péptido incretina derivado del intestino que estimula la secreción de insulina posprandial e inhibe la liberación de glucagón.

Dado que la insuficiencia cardíaca puede resultar de un deterioro en el metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa que conduce a la resistencia miocárdica a la insulina los agonistas del receptor GLP-1, agentes que mejoran la sensibilidad a la insulina, deberían tener un beneficio teórico en pacientes con IC.

Varios estudios en animales y en humanos mostraron una reducción de la isquemia y la insuficiencia cardíaca con agonistas del receptor GLP-1. Sin embargo, se sabe que los agonistas del receptor GLP-1 tienen efectos miocárdicos directos, que incluyen una mayor contractilidad y cronotropía, que pueden compensar estos beneficios potenciales. En la DM tipo 2, se han completado varios ensayos de resultados cardiovasculares o están en curso en la evaluación integral de los agonistas del receptor GLP-1.

• Lixisenatida

En el ensayo Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA), la lixisenatida no alteró el criterio de valoración cardiovascular compuesto primario en comparación con el placebo, y no aumentó el riesgo de hospitalización por IC (1,8 frente a 1,9 eventos por 100 pacientes-año), que se incluyó como criterio de valoración secundario.

• Liraglutida

El siguiente ensayo de seguridad, Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Result Results (LEADER), asignó al azar a 9.340 pacientes con DM tipo 2 con alto riesgo cardiovascular a liraglutida versus placebo.

Durante una mediana de seguimiento de 3,8 años, el criterio de valoración primario MACE se produjo en significativamente menos pacientes que recibieron liraglutida que placebo (3,4 frente a 3,9 eventos por 100 pacientes-año), principalmente debido a la disminución de la mortalidad cardiovascular en el grupo liraglutida. Los pacientes de este grupo también experimentaron menos hospitalización por insuficiencia cardíaca, que se incluyó en un criterio de valoración compuesto secundario, aunque estos resultados no alcanzaron significación estadística.