Profilaxis quirúrgica y eventos adversos por antibióticos

Las guías nacionales recomiendan que la profilaxis antimicrobiana quirúrgica sea iniciada dentro de 1 hora previa a la incisión, y discontinuada dentro de las 24 horas postoperatorias para la mayoría de los procedimientos, y dentro de las 48 horas para la cirugía cardíaca [1,2].

Esas guías están basadas en datos fuertes provenientes de ensayos clínicos demostrando que la administración de antimicrobianos, después del cierre de la piel, no conduce a una disminución adicional del riesgo; las actualizaciones de 2017 del American College of Surgeons y de la SurgicalInfectionSociety [3], establecen que los antimicrobianos deberían ser discontinuados después del cierre de la piel en la mayoría de los procedimientos, pero que la duración óptima de la profilaxis quirúrgica sigue siendo desconocida para otros, incluyendo procedimientos cardíacos y aquellos con colocación de un cuerpo extraño [4].

Hay disponibles datos limitados en relación con el riesgo de los regímenes profilácticos prolongados, pero estudios previos demuestran que los antimicrobianos son una causa importante de reacciones adversas farmacológicas y visitas al departamento de emergencia [5]. Adicionalmente, se conoce poco sobre la asociación de la duración de la exposición con efectos adversos tangibles y cuantificables sobre los resultados en el paciente.

El claro beneficio de la profilaxis antimicrobiana quirúrgica es una reducción de las infecciones del sitio quirúrgico (ISQ); la administración previa a la incisión de los antimicrobianos fue un factor importante en la reducción de los resultados infecciosos postoperatorios [1].

Los riesgos conocidos de los antimicrobianos incluyen lesión renal aguda (LRA), particularmente para los regímenes que contienen múltiples agentes profilácticos o agentes nefrotóxicos conocidos, tales como la vancomicina y los aminoglucósidos [6-8].

Otro riesgo importante después de la exposición antimicrobiana es la infección por Clostridium difficile. Los estudios sugieren que entre los pacientes sometidos a cirugía cardíaca, la duración de la profilaxis quirúrgica puede ser un contribuyente mayor de la infección postoperatoria por C. difficile [9-11]. Los datos sobre otros tipos de procedimientos, donde la duración de la profilaxis puede ser más corta, son limitados, tales como aquellos relacionados con el impacto de regímenes profilácticos específicos.

Por lo tanto, los autores de este trabajo buscaron caracterizar la asociación de la duración de la profilaxis quirúrgica postoperatoria con la incidencia de resultados postoperatorios importantes, incluyendo la ISQ, LRA e infección por C. difficile. Un objetivo secundario fue determinar cómo la elección del régimen antimicrobiano afecta a esa asociación.

El estudio de cohorte incluyó a todos los pacientes veteranos sometidos a cirugía mayor cardíaca, reemplazo total de articulación y procedimientos colorrectales y vasculares, entre el 1 de octubre de 2008 y el 30 de septiembre de 2013, que recibieron revisión manual por un médico entrenado, como parte del VA External Peer ReviewProgram (VAEPRP), que recolecta información sobre métricas preoperatorias de calidad, incluyendo tipo, momento y duración de los regímenes de profilaxis quirúrgica [12].

Para cada procedimiento único, los datos del VAEPRP fueron emparejados con la base de datos delVA SurgicalQualityImprovementProgram (VASQIP), para los resultados relevantes postoperatorios (ISQ) [12]. Basado en un algoritmo de muestreo validado, el VASQIP revisa manualmente aproximadamente el 80% de todos los casos quirúrgicos mayores, aplicando las definiciones recientes de la National Healthcare Safety Network, con la excepción del punto final a los 30 días para todos los tipos de ISQ, independientemente del procedimiento quirúrgico [13].

Los datos de esas revisiones de calidad validadas manualmente fueron combinados con datos adicionales (.datos de laboratorio y de farmacia), disponibles en elVA Corporate Data Warehouse para cada paciente, para crear el conjunto final de datos usado en los análisis. Se obtuvo la aprobación del VA Boston InstitutionalReviewBoard, el SurgicalQuality Data Group y el External Peer ReviewProgram, antes de la recolección de datos. Dada la naturaleza retrospectiva del estudio, se obtuvo una dispensa para el consentimiento informado.

> Resultados

Las variables de resultado de interés fueron la ISQ a los 30 días, la incidencia de LRA a los 7 días y la incidencia de infección por C. difficile a los 90 días. El resultado de ISQ fue determinado mediante revisión planificada de los registros médicos por un médico entrenado, aplicando las definiciones de la National Healthcare Safety Network, aplicando las definiciones de la Red Nacional de Seguridad Sanitaria modificadas, con un período de ventana de 30 días para todos los tipos quirúrgicos.

La ISQ en los procedimientos no cardíacos fue definida como la presencia, evaluada por VASQIP, de una infección superficial, profunda, o de órgano/espacio. Para los procedimientos cardíacos, la ISQ fue definida, evaluada por VASQIP, como una mediastinitis o endocarditis para todo el período en estudio, y una ISQ superficial en los años en los que fue recolectada.

La LRA fue definida, de acuerdo con las definiciones de la Acute Kidney Injury Network (un aumento postoperatorio del nivel de la creatinina sérica de 0,3 mg/dL, o un aumento más de 1,5 veces mayor en relación con el resultado preoperatorio más reciente), o una determinación  de LRA documentada por el revisor VASQIP [14].

El resultado de la infección por C. difficile fue definido como la presencia de resultados positivos en la pruebas de laboratorio (ensayo ligado a enzimas, análisis de reacción en cadena de la polimerasa, o cultivo de heces) para el C. difficile dentro de los 90 días después de la fecha de la cirugía.

Los pacientes con resultados de laboratorio negativos para el C. difficile y ninguna prueba identificada, fueron clasificados como negativos. Los resultados para la ISQ y por C. difficile estuvieron disponibles para todos los 79.058 pacientes. El resultado de la LRA fue calculado sólo para los 71.344 pacientes (90,2%) con mediciones de creatinina tanto pre como postoperatorias.

> Covariables

Las variables de exposición de interés fueron la duración y tipo de profilaxis quirúrgica, que fueron determinadas por una enfermera clínica entrenada, mediante una revisión manual planificada prospectivamente. La duración en horas fue calculada entre la primera y la última dosis de la profilaxis antimicrobiana. La variable profilaxis antimicrobiana fue clasificada en: ß-lactámicos, vancomicina, aminoglucósido intravenoso, y otros antimicrobianos sistémicos (ya sea solos o en combinación).

La exposición antimicrobiana fue clasificada luego en categorías mutuamente excluyentes, incluyendo tanto a regímenes con droga única (por ej., sólo vancomicina) como una combinación (por ej., vancomicina + ß-lactámico).

Para tomar en cuenta el aumento potencial de la nefrotoxicidad de las combinaciones incluyendo múltiples agentes nefrotóxicos [15], se creó una categoría adicional incluyendo a los pacientes que recibieron tanto vancomicina como aminoglucósido intravenoso. La categoría ß-lactámico (predominantemente cefazolina) administrado por menos de 24 horas, fue usada como grupo de referencia para todos los tipos quirúrgicos.

Las covariables adicionales determinadas a priori como de interés incluyeron: variables demográficas y comorbilidades médicas (edad, sexo, raza, estado de fumador dentro del año preoperatorio, antecedentes de diabetes y puntaje ASA [American Society of Anesthesiologists] > 2), exposición a medicación (antiinflamatorios no esteroides e inhibidores de la bomba de protones), estatus de colonización con Staphylococcus aureus meticilino resistente (SAMR), y administración de mupirocina.

Las variables quirúrgicas incluyeron tipo y duración de la anestesia (general vs otra, para procedimientos no cardíacos), duración de la derivación cardiopulmonar en horas (para procedimientos cardíacos), y pérdida intraoperatoria de s

angre requiriendo transfusión (categórica, con la categoría ninguna como grupo de referencia) [16,17]. Para controlar los factores relacionados con el nivel de la institución que pudieran haber afectado tanto la exposición como los resultados, una variable con la mediana de la duración de la profilaxis en la institución fue partida en cuartiles e incluida en todos los modelos de regresión logística; para tomar en cuenta las diferencias en las guías, la mediana de la duración de la profilaxis en la institución fue calculada separadamente para los procedimientos cardíacos y no cardíacos.

> Análisis estadístico

Se utilizó regresión logística para estimar las probabilidades de los 3 resultados postoperatorios adversos (ISQ, LRA, e infección por C. difficile), como una función de las características del paciente, características quirúrgicas, profilaxis antibiótica perioperatoria, y factores de la institución. Dado las diferencias inherentes en la elección antimicrobiana y la duración según el tipo de cirugía, los modelos de resultado de ISQ son presentados como un análisis estratificado.

Dadas las diferencias en el tipo de anestesia y exposiciones disponibles (por ej., duración de la derivación cardiopulmonar vs duración de la anestesia general), los modelos de LRA fueron estratificados por procedimientos cardíacos y no cardíacos. Un análisis estratificado preplanificado entre los pacientes con y sin colonización con SAMR fue completado para evaluar adicionalmente la asociación de recibir vancomicina con el resultado de la LRA.

Se desarrolló un modelo para evaluar la asociación del tipo y duración de la profilaxis con la infección por C. difficile. También se realizó un análisis de sensibilidad excluyendo a los pacientes que habían sido tratados preoperatoriamente por una infección no relacionada (por ej., infección del tracto urinario o neumonía).

Dado los hallazgos de los autores de que los regímenes conteniendo vancomicina tenían beneficio pero también peligros en la cirugía cardíaca, se completó un subanálisis entre los pacientes sometidos a cirugía cardíaca recibiendo vancomicina, un β-lactámico, o una combinación de ambos, para medir los beneficios (reducción de la ISQ) y los daños (LRA clasificada como cualquiera o dividida en las etapas de la Acute Kidney Injury Network) [14].

Se estimaron modelos de regresión binomial ajustados por edad, diabetes, y puntaje ASA. Los números necesarios para tratamiento y los necesarios para daño fueron calculados con base en el riesgo relativo estimado con los modelos multivariables.

En total, fueron incluidos 79.058 pacientes elegibles sometidos a procedimientos quirúrgicos (21.396 a procedimientos cardíacos [27,1%], 38.675 a procedimientos ortopédicos [48,9%], 10.810 a procedimientos colorrectales [13,7%], y 8.177 a procedimientos vasculares [9,4%], con datos sobre resultados y régimen de profilaxis extraídos manualmente.

La mayoría de los pacientes eran hombres (76.109 [96,3%]), y la edad media (desvío estándar de la cohorte fue 64,8 (9,4) años. Un total de 21.550 pacientes (27,3%) tenían diabetes, y 23.006 (29,1%) eran fumadores activos.

Se incluyeron 109 instituciones a través de los EEUU. La mayoría de los pacientes recibió regímenes con β-lactámicos (54.780 [69,3%]) o regímenes basados en vancomicina (19.417 [24,6%]) para la profilaxis quirúrgica; la mediana (rango intercuartil) de la duración de la profilaxis antibiótica a través de las instituciones fue de 18,5 (14,5–18,5) horas después del cierre de la piel.

Después de ajustar por los factores de riesgo para la ISQ determinados previamente, los cursos antimicrobianos con una duración mayor a 24 horas no condujeron a una reducción de la ISQ entre cualquiera de los tipos quirúrgicos evaluados.

Entre los procedimientos cardíacos, hubo una reducción de la ISQ entre los pacientes que recibieron vancomicina (ya sea sola o en combinación con otro agente) vs β-lactámico solo (odds ratio ajustada [ORa] 0,73; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,57–0,93); no se identificaron reducciones similares del riesgo para otras subespecialidades quirúrgicas.

La duración de la profilaxis se asoció independientemente con mayor probabilidad postoperatoria de LRA e infección por C. difficile; el riesgo aumentó con cada día adicional de exposición antimicrobiana.

Entre los procedimientos cardíacos, después de ajustar por edad, sexo, raza, diabetes, puntaje ASA, tabaquismo, duración de la derivación cardiopulmonar, pérdida intraoperatoria de sangre, recepción de antiinflamatorios no esteroides e inhibidores de la bomba de protones, y factores de la institución, la probabilidad de LRA aumentó no significativamente un 3,2% después de 24 a menos de 48 horas de la profilaxis antimicrobiana (ORa 1,03; 95% IC: 0,95–1,12) y aumentó significativamente un 22,3% después de 48 a menos de 72 horas (ORa 1,22; 95% IC: 1,08–1,39) y un 82,0% después de 72 o más horas (ORa 1,82; 95% IC: 1,54–2,16); un aumento similar significativo del riesgo diario fue visto entre los procedimientos no cardíacos (24 - < 48 hs: 31,0%; ORa: 1,31; 95% IC: 1,21–1,42 / 48 - <72 hs: 71,5%; ORa: 1,72; 95% IC: 1,47–2,01 / ≥ 72 hs: 79,2%; ORa: 1,79; 95% IC: 1,27–2,53).

La probabilidad de infección por C. difficile (todos los procedimientos) aumentó no significativamente (7,8%) después de 24 a menos de 48 horas de profilaxis antimicrobiana (ORa 1,08; 95% IC: 0,89–1,31) y aumentó significativamente un 142,6% después de 48 a menos de 72 horas (ORa 2,43; 95% IC: 1,80–3,27) y un 265,1% después de 72 o más horas (ORa 3,65; 95% IC: 2,40–5,55).