Resistencia a la insulina, diabetes y riesgo cardiovascular

En todo el mundo, al menos 2,8 millones de personas mueren cada año debido a complicaciones de sobrepeso u obesidad. El aumento del peso corporal conduce a efectos metabólicos adversos sobre la presión arterial, el colesterol, los triglicéridos y la sensibilidad a la insulina.

El riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular isquémico y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aumenta constantemente con el aumento de la circunferencia de la cintura, una característica importante de la intolerancia a la glucosa.

La prevalencia mundial de obesidad casi se duplicó entre 1980 y 2008. En 2008, el 10% de los hombres y el 14% de las mujeres eran obesos, en comparación con el 5% de los hombres y el 8% de las mujeres en 1980. La obesidad y la resistencia a la insulina (IR) predisponen fuertemente a un individuo a la DM2 con un aumento progresivo de los niveles de glucosa en ayunas.

La IR es una característica importante de la DM2 y se desarrolla en múltiples órganos, incluidos el músculo esquelético, el hígado, el tejido adiposo y el corazón. La aparición de hiperglucemia y diabetes suele estar precedida por muchos años de IR. La obesidad juega un papel fundamental en este fenómeno, proporcionando un vínculo importante entre la acumulación de grasa y la DM2.

El vínculo entre los factores ambientales (alta ingesta calórica, estilo de vida sedentario), obesidad y disglucemia posterior indica que la progresión a la diabetes con el tiempo ocurre a lo largo de un "continuo", no necesariamente lineal, que involucra diferentes mecanismos celulares, incluyendo:

• alteraciones de la señalización de la insulina
• cambios en el transporte de glucosa
• disfunción de las células beta pancreáticas
• desregulación de genes clave implicados en el estrés oxidativo
• inflamación

La progresión de prediabetes a DM2 puede tardar muchos años en ocurrir, lo que lleva a diferentes fenotipos de enfermedad intermedia, cambios en los parámetros de glucosa y cambios en la categoría de tolerancia a la glucosa.

Aunque la obesidad es un factor de riesgo establecido para la DM2, una gran proporción de personas obesas no desarrollan diabetes. Estudios recientes han identificado conexiones entre la obesidad y la DM2 que involucran a las citocinas proinflamatorias, vías relacionadas con la insulina y el metabolismo de los lípidos, así como una variedad de procesos celulares que incluyen disfunción mitocondrial, modificaciones epigenéticas y estrés del retículo endoplásmico.  Una mejor comprensión de estas interacciones puede conducir al desarrollo de enfoques terapéuticos basados en mecanismos para la prevención de la DM2.

Entre los diferentes especialistas que se ocupan de la enfermedad diabética, los cardiólogos están indudablemente en una posición de primera línea ya que la diabetes tiene un fuerte impacto en la enfermedad vascular aterosclerótica.

Este fenómeno está  bien documentado en términos de su asociación con enfermedades coronarias y eventos cardiovasculares. Varios estudios han demostrado claramente que los pacientes con diabetes son varias veces más propensos a desarrollar infarto de miocardio que los sujetos sin diabetes.

El riesgo de complicaciones macrovasculares aumenta con la gravedad del deterioro de la glucosa en sangre. Los datos del estudio prospectivo de Whitehall revelaron que el riesgo de ECV era casi duplicado en sujetos con intolerancia en comparación con tolerancia normal a la glucosa normal.

Las estimaciones predicen que entre el 40 y el 50% de las personas con prediabetes desarrollarán DM2 en 10 años, destacando la importancia de la detección temprana del metabolismo anormal de la glucosa para prevenir la progresión de prediabetes a DM2 y, por lo tanto, retrasar la aparición de complicaciones macrovasculares y microvasculares.

Las diferentes afecciones relacionadas con la diabetes contribuyen a aumentar el riesgo cardiovascular. Entre ellos, la resistiencia a la insulina (IR) y la hiperglucemia son los principales impulsores de eventos aterotrombóticos que conducen a un mal resultado cardiovascular. Metanálisis recientes han demostrado que las concentraciones elevadas de insulina y glucosa están asociadas con un mayor riesgo de ECV, independientemente de la diabetes.

Un análisis agrupado de 65 ensayos examinó el impacto del marcador validado y utilizado con frecuencia Evaluación del Modelo de Homeostasis de la IR (HOMA-IR) sobre resultados cardiovasculares, incluyendo enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o ECV combinada.

El alto valor predictivo de HOMA-IR se debe al hecho de que dicho índice incorpora concentraciones de glucosa e insulina y está más fuertemente asociado con la CVD que las concentraciones de glucosa o insulina solo. Estos datos sugieren que la hiperglucemia y la IR son predictores potentes de enfermedades cardiovasculares.

 En este sentido, las recientes directrices europeas refuerzan el concepto de que la detección temprana de perturbaciones de la glucosa por prueba de tolerancia oral (OGTT) en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias ofrece la oportunidad de prevenir el desarrollo de DM mediante programas de estilo de vida y / o tratamientos farmacológicos.

En los vasos del paciente diabético, la hiperglucemia y la IR desencadenan una serie de vías de señalización y eventos de activación génica que favorecen el proceso aterosclerótico. Aunque una gran cantidad de estudios han caracterizado los mecanismos de la enfermedad vascular diabética, las contribuciones individuales de la hiperglucemia y la IR siguen siendo en gran medida desconocidas.

Se señala que los factores que aumentan el riesgo CV tienden a agruparse en el paciente diabético. Se cree que la resistencia a la insulina (IR) es una alteración fisiopatológica que subyace a muchos de los factores de riesgo, pero no está claro si la IR es un factor de riesgo CV per se. Del mismo modo, es difícil apreciar los efectos perjudiciales de la hiperglucemia crónica en el espectro de muchos otros factores de riesgo cardiovascular que concurren en el paciente diabético.

Los autores mencionan que el tratamiento intensivo de la hiperglucemia no logró mejorar el resultado cardiovascular, mientras que un tratamiento sistemático y multifactorial sí redujo significativamente la mortalidad cardiovascular. El ensayo ORIGIN no demostró que la implementación temprana de regímenes basados en insulina reduzca las complicaciones macrovasculares. En línea con estos hallazgos, las nuevas pautas no recomiendan un control muy estricto de la glucosa si el objetivo es reducir las complicaciones macrovasculares.

Sin embargo, el escenario es mucho más complejo, ya que una serie de estudios experimentales y clínicos muestra claramente que los niveles de glucosa y la señalización de insulina alterada son potentes impulsores del proceso aterosclerótico, incluso en ausencia de factores de riesgo concomitantes como hipertensión, obesidad y dislipidemia.  

Por lo tanto, el principal desafío para la diabetes es desentrañar las intrincadas redes que vinculan diferentes factores de riesgo con la enfermedad aterosclerótica y, por lo tanto, desarrollar enfoques terapéuticos basados en mecanismos en este entorno.