Eficacia y seguridad | 14 ABR 19

Corticoides pulmonares en pretérminos con dificultad respiratoria

Revisión sistemática y metaanálisis sobre la eficacia y seguridad de la aplicación pulmonar de corticoides en lactantes pretérmino con dificultad respiratoria.
Autor/a: Mahin Delara, Bhupendrasinh F Chauhan, Mê-Linh Le y colaboradores  BMJ Journal Volume 104, Issue 2
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

El nacimiento prematuro, definido como el nacimiento antes de completar las 37 semanas de edad gestacional (EG), 1  se reporta en el 11,1% de todos los nacimientos; o casi 15 millones de nacimientos por año en todo el mundo.2  

Casi 1 millón de muertes en 2015 fueron causadas por complicaciones en el parto prematuro, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria (SDR).3  

Del 8% al 35% de los sobrevivientes de SDR desarrollan DBP, definida como dependencia de oxígeno a las 36 semanas de edad postmenstrual o los 28 días de edad postnatal.4–9 La DBP es una complicación frecuente en el 50% de las neonatos extremadamente prematuros y es causada por la injuria pulmonar en curso y por la simultánea reparación.10 11

Las infecciones prenatales y postnatales, la ventilación mecánica prolongada, el oxígeno suplementario y la mala nutrición también contribuyen a la fibrosis pulmonar y a la detención del  desarrollo pulmonar en bebés con DBP.11 12 La DBP es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en recién nacidos prematuros y se asocia con problemas del neurodesarrollo y problemas respiratorios más tarde en la vida. 13 14

El manejo consiste en soporte respiratorio usando oxígeno suplementario, ventilación, aplicación de surfactante y administración de corticosteroides sistémicos, que fueron ampliamente utilizados en el pasado.15–17

Entre los corticosteroides sistémicos, la dexametasona con dosis que varían de 0,1 a 0,5 mg/kg/día y la duración que va desde 3 hasta 42 días fue considerada como la más potente.18 La betametasona, un estereoisómero de la dexametasona fue administrado en dosis similares y fue tan efectivo como la dexametasona.19 Con efectos genómicos similares pero menos potente que estos dos esteroides sintéticos, la hidrocortisona se usó como una hormona natural para la DBP.18

Los corticosteroides sistémicos poseían fuertes propiedades antiinflamatorias20 y mejoraron el cumplimiento y la resistencia pulmonar, así como el intercambio de gases.21 Esta mejora facilitó la extracción del lactante de la ventilación y redujo el riesgo de DBP, pero causó graves efectos adversos a corto y largo plazo incluyendo hipertensión, hiperglucemia, perforación intestinal, deterioro del crecimiento y de la cortical cerebral.22 23

La supresión inmune y el riesgo asociado de infección, junto con el catabolismo de proteínas estaban implicados en la patogénesis de estos efectos secundarios.24–26

En los últimos años, el uso de esteroides para la prevención de la DBP resurgió como una estrategia terapéutica, pero después del desarrollo de estrategias de aplicación local (pulmonar) para prevenir los efectos adversos de la exposición sistémica.27

Las modalidades son:

(1) inhalación

(2) instilación intratraqueal

La beclometasona es el esteroide inhalatorio más utilizado.

El budesonide y la fluticasona también se han administrado como corticosteroides tópicos.19 El budesonide se evaluó recientemente como instilación intratraqueal con o sin surfactante como vehículo. Sin embargo, la eficacia y seguridad de los corticosteroides administrados en bebés prematuros a través de estas modalidades no están bien establecidas.

Los autores realizaron una revisión sistemática para identificar, valorar críticamente y realizar un  metaanálisis de datos de ensayos controlados aleatorios (ECAs) comparando la aplicación pulmonar de corticosteroides (inhalados o instilación intratraqueal) con el tratamiento estándar, placebo o no intervención en recién nacidos prematuros con evidencia clínica y radiológica de SDR.

Métodos

Los autores utilizaron un protocolo a priori (CRD42016042985) y realizaron esta revisión sistemática de acuerdo con las guías de Expectativas Metodológicas de las Revisiones de Intervención Cochrane (MECIR en inglés) 28 y reportaron según las guías de Ítems de Reporte Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA en inglés).29

> Criterio de elegibilidad

Los autores incluyeron ECAs que evaluaron a los recién nacidos prematuros (EG <37 semanas independientemente de su peso al nacer) diagnosticados con SDR (utilizando evidencia clínica, radiológica o definida por el autor).

Los corticosteroides debían administrarse localmente al tracto respiratorio a cualquier edad posnatal, dosis, momento o frecuencia en comparación con el tratamiento estándar (oxigenoterapia y/o surfactante), placebo o ninguna otra intervención.

El principal criterio de exclusión a priori fueron los ensayos que evaluaron exclusivamente a los lactantes con anomalías congénitas o trastornos cardiopulmonares letales que son las principales causas de mortalidad infantil30 y pueden distorsionar el aparente efecto del tratamiento. También excluyeron los estudios con ensayos cruzados, agrupados o cuasialeatorios, no aleatorios y los estudios observacionales incluyendo los estudios de cohorte y de casos y controles.

Eligieron ECAs ya que son conocidos como los mejores diseñados para obtener estimaciones imparciales del efecto del tratamiento mediante el control de ambos factores de confusión conocidos y desconocidos que afectan el resultado.31

Los principales resultados de eficacia fueron la incidencia de DBP, la mortalidad por todas las causas notificadas en el seguimiento más prolongado y el resultado compuesto de DBP o muerte.

Dado que los criterios para definir DBP aún carecen de uniformidad, informaron el resultado compuesto tanto para la definición clínica más temprana de DBP como dependencia del oxígeno a los 28 días como para la modificación de la necesidad de oxígeno terapia a las 36 semanas de EG corregida.32

Para prevenir errores de clasificación en un análisis más detallado, los autores se centraron en la segunda definición.

Los resultados secundarios de eficacia fueron pruebas de función pulmonar, duración de la estadía hospitalaria y duración de la ventilación mecánica.

Los resultados de seguridad fueron efectos adversos que incluyen el crecimiento y deterioro del desarrollo neurológico, retinopatía del prematuro, lesión cerebral incluyendo hemorragia intraventricular/periventricular, enterocolitis necrotizante, ductus arterioso permeable (DAP), depresión del eje hormonal, sepsis clínica y otras infecciones.

> Estrategia de búsqueda y selección de estudios

Se realizaron búsquedas en MEDLINE (Ovid), EMBASE (Ovid), Global Health Conferences (Ovid), International Pharmaceutical Abstracts (Ovid) y el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL — Wiley) desde su inicio hasta mayo de 2016.

Se utilizaron estrategias de búsqueda individualizadas para cada base de datos sin ningún tipo de fecha o límites de idioma. Las estrategias de búsqueda en MEDLINE y EMBASE se presentan en el apéndice 1 complementario online.

Para identificar los ensayos en curso, se realizaron búsquedas en ClinicalTrials.gov y en el Registro Internacional de Ensayos Clínicos de la OMS. Se buscaron los resúmenes de conferencias en Web of Science Core Collection— Actas de Congresos.

Se realizaron búsquedas manuales de las listas de referencias de narrativa relevante y revisiones sistemáticas y de los ensayos incluidos para determinar citas relevantes. El manejo de las referencias y la selección de citas se realizó usando EndNote (V.X7).33  

Utilizando un proceso de selección de estudios de dos pasos, dos de tres revisores (MD, BC, GJ) seleccionaron en forma independiente título y resumen de cada cita para determinar si el estudio cumplía con los amplios criterios de inclusión.

El texto completo de todas las citas relevantes se recuperó para una revisión formal. Dos revisores (MD, GJ) evaluaron de forma independiente los informes de texto completo. Los conflictos se resolvieron mediante discusión entre los revisores.

> Extracción y manejo de datos

Se utilizó un formulario de extracción de datos pilotado y estandarizado. Los revisores (MD, GJ) extrajeron los datos de forma independiente, utilizando un formulario estándar, resolviendo los conflictos por consenso.  

> Evaluación de la calidad

Se evaluó el riesgo de sesgo de los ensayos incluidos utilizando la Herramienta Cochrane de Riesgo de Sesgo.34 35

Como se ilustra en el apéndice 2 complementario online, esta herramienta consta de seis dominios y una categorización del riesgo general de sesgo. Juzgaron a cada dominio por separado como "bajo riesgo", "riesgo incierto" o "alto riesgo". Si uno o más dominios individuales se evaluaron como de "alto riesgo" de sesgo, el ensayo recibió la misma clasificación; del mismo modo, para ‘riesgo incierto'.

> Análisis de datos

Los autores analizaron los datos de los estudios incluidos utilizando RevMan (V.5.3.5).36 Se realizaron metaanálisis utilizando efectos aleatorios. Utilizaron los modelos de Mantel-Hanzel para resultados binarios y de varianza inversa para resultados continuos.

Los autores expresaron datos agrupados continuos como diferencia de medias (DM) y datos dicotómicos como riesgo relativo (RR), con ICs del 95%. Los autores cuantificaron la variabilidad relacionada con la heterogeneidad utilizando el estadístico I2.   

> Análisis de subgrupos

Se realizaron análisis de subgrupos basados ??en la vía de administración (inhalación vs instilación intratraqueal con o sin vehículo), sincronización de administración (temprana versus tardía), tipo de corticosteroide, tipo de comparador (surfactante vs placebo vs solución salina normal) y lugar del estudio (América del Norte frente a otros lugares); calidad metodológica (riesgo de sesgo bajo vs incierto) y estado de la publicación (texto completo o actas de conferencias vs no publicado).

Resultados

De 873 citas, disponibles para revisión, los autores recuperaron y revisaron informes de texto completo de 92 ensayos potencialmente elegibles. De estos, los autores incluyeron 12 ensayos primarios en esta revisión sistemática. Tres estudios fueron ensayos multicéntricos.37–39

Tres ensayos fueron publicados en italiano, 40 mandarín41 o coreano, 42 mientras que los otros se publicaron en inglés. Los bebés fueron reclutados entre las primeras 4 horas y el día 14 de edad postnatal.

La EG de los bebés inscritos osciló entre las 26 y 34 semanas, y el peso al nacer varió de 801 a 1591g. Los detalles de la intervención del estudio variaron entre los estudios. La duración de la intervención varió de 1 a 35 días con una duración máxima de seguimiento de 3 años. Todos los ensayos administraron corticosteroides para la prevención de la DBP ya sea en las primeras 24 horas de vida37 38 43–46 o luego.39 47–50

El tipo de corticosteroide utilizado para la intervención también varió entre los ensayos de la siguiente manera: budesonide (seis ensayos), 37 41 46 47 51 52 propionato de fluticasona (dos ensayos), 53 54 beclometasona (tres ensayos) 48 54 y dexametasona (un ensayo).55

En ocho ensayos, los corticosteroides fueron administrados por inhalación, 43 47 51 53–55 y en cuatro ensayos, 37 41 46 52 se administraron a los lactantes por vía endotraqueal. Tres ensayos37 41 46 utilizaron un surfactante derivado de animales en el grupo control, dos estudios utilizaron solución salina normal52 55 y siete estudios utilizaron placebo47 48 51 53 54 como comparadores.

El tiempo de la evaluación de la DBP difería entre los estudios. Un ensayo informó DBP a los 28 días de edad, 48 cuatro ensayos informaron este resultado a las 36 semanas de edad postmenstrual/postconcepcional37 38 45 46 y tres ensayos utilizaron ambos marcos de tiempo para el diagnóstico de DBP.39 43 50

La tasa de mortalidad se informó a los 28 días de edad (dos ensayos), 39 48 a las 36 semanas de edad posnatal (seis ensayos) 37–39 45 46 50 y antes del alta (un ensayo).43 Un ensayo se juzgó como de bajo riesgo de sesgo, 51 y los demás fueron juzgados como de riesgo incierto de sesgo.37 41 46 47 52–55

> Resultados primarios de eficacia y análisis de subgrupos

La aplicación pulmonar de corticosteroides se asoció con una reducción significativa en el resultado compuesto de muerte o DBP (RR 0,85; IC 95%: 0,76 a 0,96). Esta reducción se mantuvo significativa y fue mayor cuando la DBP se evaluó a las 36 semanas de EG postmenstrual (RR 0,80, IC 95%: 0,68 a 0,94; I2 46%; 8 ensayos) en comparación con los 28 días de edad (RR 0,96, IC 95%: 0,86 a 1,07; I2 0%; 5 ensayos).

El meta-análisis de ensayos que evaluaron la DBP a las 36 semanas de edad postmenstrual mostró mayor reducción en el resultado compuesto cuando los corticosteroides fueron administrados de manera endotraqueal utilizando surfactante como vehículo (RR 0,64, IC 95%: 0,53 a 0,77; I2 0%; 2 ensayos, 381 lactantes) en comparación con la administración por inhalación (RR 0,86, IC 95%: 0,75 a 0,98; I2 0%; 5 ensayos, 1249 lactantes).

 

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