Estudio de eficacia y seguridad | 13 ABR 19

Rasagilina en la enfermedad de Parkinson precoz

El fármaco se asoció con beneficios significativos en la subescala I de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (síntomas no motores) y con mejoras importantes en la subescala II (actividades cotidianas) y III (calidad de vida)
Autor/a: Zhang Z, Wang J, Wang Y y colaboradores Transl Neurodegener. 2018 Dec 6;7:32
Introducción

La pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra de la parte (pars) compacta, responsables de la inervación dopaminérgica del estriado, es la principal característica de la enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno neurodegenerativo progresivo.

La bradicinesia, la rigidez muscular, el temblor en reposo y la inestabilidad postural, con trastornos de la marcha y mayor riesgo de caídas, son las manifestaciones clínicas más importantes en los pacientes con EP. En la China se estima que el 1.7% de los sujetos de 65 años o más tienen EP, con una prevalencia e incidencia anual de 16 a 440 por cada 100 000 y de 1.5 a 8.7 por cada 100 000 habitantes, respectivamente.

La levodopa (un precursor de la síntesis de dopamina), los agonistas dopaminérgicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B), la principal enzima que participa en el metabolismo oxidativo de la dopamina en el cerebro de los seres humanos, representan las alternativas terapéuticas disponibles para la EP.

En forma de monoterapia, los inhibidores de la MAO-B (IMAO-B) retrasan la pérdida de dopamina endógena, mientras que en combinación con levodopa también reducen la eliminación de dopamina generada a partir de la levodopa. La selegilina es un IMAO-B de primera generación actualmente disponible en China.

Los trastornos del sueño son comunes con el uso de este fármaco, el cual también se asocia con mayor riesgo de complicaciones hipertensivas cuando se lo utiliza en combinación con dietas ricas en tiramina.

La rasagilina es un inhibidor fuerte, irreversible y altamente selectivo de la IMAO-B; en sujetos caucásicos, es un agente eficaz para el tratamiento de la EP.

En los estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo de fase III TEMPO y ADAGIO en pacientes con EP precoz, la rasagilina como monoterapia se asoció con puntajes más bajos de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), y con menor deterioro funcional.

Asimismo, el tratamiento durante un año con 1 mg por día de rasagilina permitió mantener los niveles basales de función motora.

Sin embargo, por el momento se desconoce si el fármaco retrasa la progresión de la EP. El objetivo del presente estudio aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y de dosis fija fue determinar la eficacia y la seguridad de la rasagilina en pacientes chinos con EP temprana, no tratados con levodopa.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados pacientes con EP asistidos en 15 centros de la China, entre 2012 y 2013. Los enfermos tenían diagnóstico primario de EP idiopática según criterios específicos y, al menos, dos signos mayores de la enfermedad, en ausencia de otras causas posibles de parkinsonismo.

Los pacientes tenían más de 35 años y menos de 3 puntos en la Hoehn and Yahr Staging Scale (HYSS) modificada, en el momento del rastreo y en el control basal; los enfermos solo podían haber recibido con anterioridad anticolinérgicos.

Fueron reclutados aquellos pacientes que no habían utilizado levodopa, agonistas dopaminérgicos o amantadina durante 42 días antes del reclutamiento, como mínimo. Luego del período de rastreo de 28 días, los pacientes fueron asignados a placebo o a tratamiento con 1 mg diario de rasagilina durante 26 semanas; el protocolo incluyó, además, un mes de seguimiento para la valoración de la seguridad.

Los enfermos fueron controlados en el momento del rastreo, en la visita basal y en las semanas 4, 8, 14, 20 y 26; en cada control se valoró la gravedad de la enfermedad con la UPDRS, incluidas la parte I de la escala (apta para la determinación de la capacidad mental, la conducta y el estado de ánimo), la parte II (de rendimiento para las actividades cotidianas) y la parte III (actividad motora).

La gravedad de la enfermedad y los cambios registrados durante el estudio se analizaron con el Clinical Global Impressions (CGI) -Severity (CGI-S) y el CGI-Improvement (CGI-I); los enfermos que requirieron tratamiento con levodopa o agonistas dopaminérgicos fueron retirados del estudio.

El estado de salud se determinó con el Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ) 39 y el EuroQol-Five Dimension (EQ-5D), al inicio y en la semana 26, respectivamente.

El criterio principal de valoración fue el cambio del puntaje total de la UPDRS desde el inicio hasta la semana 26; la respuesta al tratamiento se estableció en los pacientes que presentaron una reducción del puntaje total de la UPDRS de más de 3 puntos. Las modificaciones en las subescalas de la UPDRS, el CGI-S y el CGI-I fueron criterios secundarios de valoración de la eficacia.

La seguridad del tratamiento se determinó mediante la monitorización de los efectos adversos, los signos vitales, los hallazgos en el electrocardiograma, el examen físico y neurológico y los parámetros de laboratorio. El criterio principal de valoración se analizó con modelos de covarianza (ANCOVA); los datos faltantes se abordaron con el método de la última observación.

El análisis de eficacia se efectuó en aquellos pacientes para quienes se dispuso de datos en, al menos, una ocasión posterior a la basal. Los cambios en los puntajes totales de la escala UPDRS se analizaron con modelos de efectos mixtos para mediciones repetidas; los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Un total de 130 pacientes fueron asignados a tratamiento con rasagilina, 1 mg por día (n: 65) o placebo (n: 65); 127 sujetos (n: 64 y 63, respectivamente) completaron el protocolo. Las características demográficas y clínicas al inicio fueron comparables entre los grupos.

Todos los enfermos eran de origen chino; la edad promedio era de 59 años. El puntaje promedio de la HYSS modificada fue de 1.6 ± 0.5 en los dos grupos; tampoco se observaron diferencias importantes entre los grupos en el puntaje basal promedio de la UPDRS total (26.14 ± 1.46 en el grupo rasagilina, y 28.56 ± 1.93 en el grupo placebo).

 

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