Tumores neuroendócrinos del intestino delgado

Los tumores neuroendócrinos del intestino delgado (TNID) representan una rara enfermedad; no obstante, su incidencia está en continuo aumento y varía alrededor de los 0,67-2/100000/año. Los TNID son los tumores neuroendócrinos gastrointestinales más ampliamente reconocidos y responsables por cerca del 50% de todas las neoplasias del intestino delgado [1].

Al momento del diagnóstico, los TNID primarios son regularmente pequeños, pero pueden causar síntomas. La mayoría de los tumores son diagnosticados por casualidad, atribuible a los síntomas inducidos por la secreción hormonal o reconocidos por las lesiones metastásicas [2,3].

El tamaño del tumor primario se relaciona con la probabilidad de desarrollar metástasis linfáticas o a distancia. En ese aspecto, la tasa de metástasis linfáticas ha sido reportada en un 20%-30% en pacientes con tumores primarios < 1 cm, y aumenta al 80% cuando el tumor primario excede los 2 cm [4,5].

Muchos pacientes con metástasis linfáticas de tumores neuroendócrinos se presentan con una típica reacción desmoplásica (RD) de las masas tumorales en el mesenterio intestinal.

Notablemente, esas masas metastásicas exceden frecuentemente el tamaño del tumor primario, La tomografía computada (TC) revela signos típicos del mesenterio desmoplásico con aspecto de rueda con rayos, con filamentos radiados de tejido blando [6].

El mesenterio desmoplásico puede provocar una estasis venosa, torsión intestinal e hipoxia, ocasionando dolor abdominal.

Los pacientes con RD se vuelven frecuentemente sintomáticos debido a una obstrucción intestinal y, por lo tanto, pueden estar indicadas operaciones de emergencia [7].

Sin embargo, hay disponible escasa información sobre el valor de la RD del mesenterio en relación con el pronóstico. El objetivo del presente estudio fue investigar el impacto de la RD, reconocida tanto radiológicamente como histopatológicamente, sobre el curso clínico y el pronóstico de sobrevida de los pacientes.

De la base de datos prospectiva del estudio, se identificaron 148 pacientes sometidos a cirugía por TNID en el Hospital of Munich Großhaden, Alemania, entre septiembre de 2000 y diciembre de 2016. Para la inclusión en el presente estudio, fue obligatoria Interpretación de la imagen preoperatoria transversal. Debido a la falta de imágenes preoperatorias, 35 pacientes tuvieron que ser excluidos.

Por lo tanto, un total de 113 pacientes fue analizado en relación con la presencia de RD. Se recolectaron más de 40 variables. Los pacientes con variables ausentes no fueron excluidos de toda la evaluación sino de cálculos específicos. Debido al proceso, los casos incluidos y los porcentajes reportados en este estudio difieren entre las distintas variables.

Las variables evaluadas se refieren a los datos demográficos, características del tumor primario, histopatología y gradación de los tumores, tipo de resección quirúrgica, complicaciones postoperatorias, y sobrevida global y libre de progresión.

Desde un punto de vista clínico, es más valioso detectar la RD en las imágenes preoperatorias. Por lo tanto, los pacientes con TNID fueron divididos en dos grupos, dependiendo de la presencia o ausencia de RD.

Un ganglio linfático fue considerado positivo cuando excedía los 10 mm [8]. La presencia de RD fue definida por criterios radiológicos y confirmada por secciones histopatológicas. Sin embargo, si la RD es detectada radiológicamente, ese hallazgo patológico es generalmente evidente intraoperatoriamente.

Los criterios radiológicos de la RD fueron una masa mesentérica con una configuración estrellada separada del tumor primario (Fig. 1) [6,9]. Los pacientes con esos hallazgos radiológicos fueron clasificados como positivos para RD.

De acuerdo con la bibliografía, los autores de este estudio definieron la RD por si o por no, y no la calificaron. Un radiólogo (M.D) y un médico especialista en medicina nuclear (H.I), independientes y sin conocimiento de los casos, evaluaron las TC, tomografías dotadas con emisión de positrones y/o resonancias magnéticas nucleares preoperatorias.

Un patólogo (T.K), en las mismas condiciones, revisó los preparados teñidos con hematoxilina y eosina, en búsqueda de la presencia o ausencia de un mesenterio desmoplásico.

El objetivo de este reporte fue investigar si la presencia de RD se correlaciona con el pronóstico y los marcadores moleculares del TNID. En ese sentido, los autores especularon que la presencia de RD se asocia con una mayor agresividad del tumor independientemente del tamaño de la RD. Por lo tanto, no se introdujo un sistema de clasificación para la gradación de la RD.

FIGURA 1: TC de un paciente con reacción desmoplásica del mesenterio (flecha) que muestra una masa mesentérica con una configuración estrellada separada del tumor primario.

Las complicaciones fueron calificadas de acuerdo con la clasificación de Dindo y col. [10].

Los datos de sobrevida, tiempos medios de sobrevida, junto con sus intervalos de confianza (IC) del 95%, y las estadísticas de sobrevida de Kaplan-Meier, fueron calculados para toda la muestra estratificada por la RD, usando pruebas de log-rank.

La sobrevida global y la libre de progresión fueron obtenidas mediante el examen de los registros médicos. Los reportes de las imágenes postoperatorias fueron usados para categorizar a los pacientes en enfermedad progresiva o estable. Cada paciente recibió una modalidad transversal de imágenes cada 6 meses dentro de los 2 primeros años y luego anualmente.

Se llevó a cabo un análisis bivariado utilizando la prueba de c² para los parámetros categóricos (por ej., gradación, presencia de metástasis a distancia); los valores de P < a 0,05 fueron considerados significativos.

Para la identificación de los factores específicos de riesgo para la sobrevida y el tiempo de progresión, se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox, incluyendo las variables RD, estadio T, angioinvasión, infiltración de vasos linfáticos, gradación, e infiltración de tejido perineural, las que fueron ingresadas en un modelo matemático usando el método de pasos sucesivos hacia atrás Wald [11]. Se usaron los programas SPSS v 20.0 para Mac (IBM Corp. Armonk, NY) y Prism 6.0 para Mac (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA) para el análisis de los datos.

Dentro de la cohorte de 113 pacientes analizada, la RD estuvo presente en 45 pacientes (39,8%). Los 113 pacientes incluyeron 44 (38,9%) mujeres y 69 (61,1%) hombres. No fueron evidentes diferencias específicas con el sexo para la aparición de la RD, así como en la correlación entre la edad y la RD.

> Hallazgos histopatológicos

Los parámetros histopatológicos del espécimen quirúrgico de los pacientes con RD fueron analizados en el tumor primario. Los tumores que llevaron a la RD en los ganglios linfáticos del mesenterio mostraron una tasa significativamente aumentada de infiltración del tejido perineural (RD(+): 57,8% versus RD(-): 17,6%; P < 0,001) y una invasión significativamente más frecuente de los vasos linfáticos (RD(+): 68,9% versus RD(-): 44,1%; P < 0,05). No se halló diferencia significativa en la tasa de angioinvasión (RD(+): 22,2% versus RD(-):14,7%; P > 0,05).

Otro hallazgo fue que la gradación del tumor, definida por el índice de proliferación (índice Ki-67) del tumor primario, no fue divergente entre los pacientes con o sin RD (P > 0,05). El índice Ki-67 medio de los pacientes con RD fue de 4,1%, y los tumores que no indujeron RD tuvieron un índice Ki-67 de 3,3% (P > 0,05).

El examen de los ganglios linfáticos desmoplásicos reveló un patrón histopatológico distintivo (Fig. 2). Esos ganglios linfáticos mostraron un contorno irregular y consistentemente una infiltración de haces neurovasculares. Filamentos fibróticos de tejido conjuntivo reemplazaron la arquitectura de los ganglios linfáticos desmoplásicos. Los ganglios linfáticos desmoplásicos estuvieron separados del tumor primario, como se vio en las TC.

FIGURA 2: imagen histopatológica de un ganglio linfático desmoplásico con filamentos fibróticos de tejido conjuntivo

> Clasificación TNM

Los pacientes con RD mostraron una tasa significativamente más alta de metástasis a distancia (RD(+): 84,4% versus RD(-): 39,7%; P < 0,001).

El tamaño medio del tumor primario no difirió significativamente entre los grupos en relación con la RD (RD(+): 2 cm versus RD(-): 1,9 cm; P > 0,05). Sin embargo, hubo una diferencia significativa en los estadios T entre los dos grupos. El tumor de los pacientes con RD invadía más frecuentemente las capas más profundas de la pared intestinal. Los tumores de los pacientes con RD fueron T3/T4 en el 82,2% (n = 37), en contra del 61,2% (n = 41) en los pacientes sin RD (P < 0,05).

> Actividad hormonal

En consecuencia, esos pacientes presentaron más a menudo una enfermedad sintomática con una tasa alta de enrojecimiento (RD(+): 45,4% versus RD(-): 19,4%; P < 0,05), y de diarrea (RD(+): 48,8% versus RD(-): 17,9%; P < 0,05).

Sin embargo, los marcadores tumorales, cromogranina A y ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA por sus siglas en inglés) fueron comparables en ambos grupos (P > 0,05). La documentación de los valores de la cromogranina A estuvo completa en el 77,9% (n = 88) y la de los valores del 5-HIAA en el 62,8% (n = 71).

> Sobrevidas global y libre de progresión

Los datos del seguimiento alejado estuvieron disponibles para todos los 113 pacientes. La sobrevida global media en la cohorte analizada fue de 136,5 meses (95% IC: 119,3-153,8). La sobrevida global se deterioró cuando estuvo presente la RD (RD(+): 112,5 meses [95% IC: 77,2-147,7] versus RD(-): 148,9 meses [95% IC: 136,7-161,1]; no obstante, esa diferencia no fue estadísticamente significativa (P > 0,05).