Seguridad de la vacunación prenatal con Tdap y trastorno autista

La vacunación prenatal con toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y pertussis acelular, adsorbida (Tdap) ha demostrado ser efectiva en la protección de niños pequeños vulnerables de la tos ferina.

Impulsada por la disminución de la inmunidad, la incidencia de tos ferina ha aumentado en la última década en los Estados Unidos, con picos en 2010 y 2014. 1,2 Los bebés pequeños tienen el riesgo más alto de hospitalización y muerte después de la infección por tos ferina, una enfermedad respiratoria altamente contagiosa (coqueluche) causada por la bacteria Bordetella pertussis. 3

En respuesta, en octubre de 2011 el Comité Consultivo de Prácticas de Inmunización (CCPI) recomendó que las mujeres embarazadas no vacunadas reciban la vacuna Tdap después de las 20 semanas de gestación. 4

Dada la seriedad del asunto, esta recomendación fue modificada en octubre de 2012 para incluir a todas las mujeres embarazadas sin importar las vacunas previas, y el período de vacunación óptimo fue definido entre las 27 y 36 semanas de gestación.5

La evidencia reveló que los anticuerpos pasan a los recién nacidos, y la vacuna fue 91,4% efectiva en proveer alguna inmunidad hasta que los recién nacidos alcancen los 2 meses de edad, edad en que tendrían que recibir su primera dosis de vacuna contra difteria, tétanos, y pertussis acelular. 6,7

Dada la práctica creciente de vacunar a las embarazadas con Tdap, es importante abordar la preocupación de un potencial nexo entre la vacunación materna y el posterior desarrollo de Trastorno del Espectro Autista (TEA) en niños.

Durante el tiempo en que la Tdap no estaba rutinariamente recomendada para mujeres embarazadas, los abortos espontáneos fueron los eventos adversos específicos del embarazo más frecuentes (16,7%) reportados en el Sistema de Reporte de Eventos Adversos a Vacunas, una base de datos nacional utilizada para monitorear la seguridad de las vacunas en la población. 8

Sin embargo, el número de mujeres embarazadas que recibieron la vacuna fue pequeño (n = 132) y probablemente un grupo selectivo porque la vacuna no se usaba en forma rutinaria. Desde las recomendaciones del CCPI, los investigadores examinaron los efectos de la vacuna Tdap en las madres y en los niños no encontrando asociaciones entre la vacuna y los eventos adversos. 9–11

Un estudio basado en datos de 7 sitios de Bases de Datos de Seguridad de Vacunas encontró que no había mayor riesgo de niños pequeños para la edad gestacional, parto pretérmino o bajo peso al nacer nacidos de mujeres que recibieron la vacuna durante el embarazo entre 2007 y 2013.9

Los investigadores que examinaron los resultados maternos y del niño después de la vacunación prenatal con Tdap no evaluaron resultados a más largo plazo, tales como el riesgo de TEA, un resultado de interés público significativo.

El TEA es un trastorno del desarrollo neurológico típicamente diagnosticado en la primera infancia y caracterizado por deficiencias en las habilidades de comunicación social y estereotipos restringidos de comportamiento.

 En los Estados Unidos, ∼147 de 10000 niños son diagnosticados con TEA hacia los 8 años de edad. 13,14 Aunque no hay consenso sobre el momento de la exposición, el período prenatal está fuertemente implicado en la etiología del TEA, 15-18 y son importantes tanto las causas genéticas como las ambientales. 19-21

Aunque hay evidencia consistente que apoya que las vacunas administradas en la infancia y sus conservantes no causan TEA, 22–24 hay pocas investigaciones sobre la seguridad de las vacunas administradas durante el embarazo.

En este estudio, los autores se propusieron evaluar la asociación entre la vacuna Tdap administrada durante el embarazo y el riesgo de TEA en una cohorte de niños nacidos en los Hospitales Kaiser Permanente Southern California (KPSC).

MÉTODOS

• Población de estudio y diseño

En este estudio de cohorte retrospectivo, los autores observaron el resultado de un diagnóstico de TEA en niños nacidos en todos los hospitales KPSC entre el 1 de enero de 2011 y el 31 de diciembre de 2014. KPSC es una organización integrada de prestación en salud que brinda atención médica en 15 hospitales y ~ 220 consultorios médicos a ∼4,4 millones de miembros que son ampliamente representativos de la población del sur de California. 25 KPSC utiliza los registros médicos electrónicos (RMEs) para integrar la información médica, como el diagnóstico y las inmunizaciones. Todas las inmunizaciones recomendadas son gratis para los miembros sin importar el copago. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional KPSC, que renunció al requisito de consentimiento informado.

La elegibilidad se restringió a las mujeres embarazadas que no tuvieron concepciones asistidas (fertilización in vitro) y que dieron a luz niños únicos de 22 a 45 semanas de gestación. Los registros médicos de los niños fueron vinculados longitudinalmente a las madres biológicas utilizando identificadores únicos.

Los pares madre hijo fueron incluidos si las mujeres embarazadas tenían membresía continua desde el comienzo del embarazo (permitiendo una brecha de ≤31 días) y los bebés fueron miembros por al menos 90 días continuos después de cumplir 1 año de edad.

Los pares fueron excluidos si los niños tuvieron diagnóstico de anomalías congénitas o cromosómicas.

• Vacunación materna con Tdap

La vacunación materna capturada en el RME se definió como haber recibido Tdap en cualquier momento durante el embarazo (sí, no), desde la fecha de inicio del embarazo hasta el día antes de la fecha de parto.

La fecha de inicio del embarazo se calculó restando la edad gestacional al nacer a partir de la fecha de nacimiento del niño. Adacel (Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA) fue el producto primario Tdap utilizado en las instalaciones de KPSC durante el periodo de estudio. 26 El grupo no vacunado fue definido por mujeres que no fueron vacunadas con Tdap en cualquier momento durante todo el embarazo.

• TEAs

El TEA fue definido por un diagnóstico clínico en cualquier momento después del año de edad registrado en el RME entre el 1 de enero de 2012 y el 30 de junio de 2017 (Clasificación Internacional de Enfermedades, códigos de la Novena Revisión: 299.0, 299.8, 299.9; y Clasificación Internacional de Enfermedades, códigos de la Décima Revisión: F84.0, F84.5, F84.8, F84.9).

Aunque los autores consideraron a los niños en riesgo de TEA desde el nacimiento, restringieron la edad mínima de diagnóstico en base de la edad mínima de evaluación permitida del Esquema de Observación Diagnóstica del Autismo, el instrumento diagnóstico patrón de oro para la identificación del TEA. 27

• Covariables

• Análisis estadístico

Se calcularon las distribuciones de las características maternas y del niño por el estado de vacunación prenatal con Tdap y cualquiera de las pruebas X2 o prueba t de Student para las diferencias en las características. Se calcularon las características de seguimiento, la edad del diagnóstico de TEA, y la tasa de incidencia de diagnóstico de TEA por estado de vacunación Tdap.

Los niños fueron seguidos desde el nacimiento hasta el primer diagnóstico de TEA, el fin de la membresía en el plan de salud, o el final del período de seguimiento de estudio (30 de junio de 2017), lo que ocurriera primero.

Para evaluar la posible preocupación de que se perdieran diagnósticos de TEA debido a la doble matrícula en otro sistema de atención de salud y / o el uso limitado del cuidado de salud dentro del sistema KPSC, también calcularon la proporción de niños sin consultas ambulatorias después de cumplir 1 año. Las proporciones fueron calculadas si sus madres recibieron la vacuna Tdap durante el embarazo.

Se utilizó la regresión de riesgos proporcionales de Cox para estimar los radios de riesgo no ajustados y ajustados (HRs) y sus intervalos de confianza del 95% (ICs) para evaluar la magnitud de asociación entre la vacunación materna con Tdap y el diagnóstico de TEA en niños.

Para evaluar potenciales variaciones en los resultados, los autores también realizaron análisis estratificados por año de nacimiento del niño y evaluaron resultados entre las mujeres que dan a luz a su primer hijo (nulípara).

Los autores utilizaron análisis de puntaje de propensión con ponderación de probabilidad inversa de tratamiento (PPIT) para ajustar por potenciales confundidores.

Primero, utilizaron un modelo de regresión logística incluyendo variables asociadas con vacunación a priori, 28,29 o variables de los resultados bivariados (p < 0,05) que podría afectar razonablemente la recepción de Tdap, para estimar la probabilidad de vacunación con Tdap.

Se incluyeron las siguientes variables: año de nacimiento del niño, edad gestacional al nacer (<37 o ≥37 semanas de gestación), edad materna, raza y / o etnicidad, educación, centro médico de parto, seguro Medicaid, paridad, inicio de la atención prenatal y vacunación contra la influenza durante el embarazo.

Segundo, el peso para cada madre se calculó como la inversa de su probabilidad predicha de exposición a Tdap y se normalizó dividiendo por el peso medio de cada grupo de exposición. Se utilizaron puntuaciones de diferencia estandarizadas para evaluar si se logró el equilibrio de covariables entre los grupos de comparación.

A diferencia de los valores de p, para los cuales la magnitud está altamente relacionada con el tamaño de la muestra, la diferencia estandarizada es un enfoque unificado para cuantificar la magnitud de diferencia entre grupos independientemente del tamaño de la muestra; un valor absoluto < 0,10 se considera una diferencia insignificante. 30,31

RESULTADOS