Hiperbilirrubinemia neonatal

Antecedentes

La hiperbilirrubinemia, que se presenta como ictericia, es una condición ubicua y con frecuencia benigna en recién nacidos, pero es la principal causa de hospitalización en la primera semana de vida. En algunos lactantes la ictericia puede volverse severa y progresar a encefalopatía bilirrubínica aguda y kernicterus con un riesgo sustancial de mortalidad neonatal y de deterioro neurológico a largo plazo.

La hiperbilirrubinemia severa y sus secuelas continúan ocurriendo en países industrializados con sistemas médicos en funcionamiento y una carga desproporcionadamente alta también persiste en los países de bajos y medianos ingresos debido principalmente a demoras en la implementación de tratamientos efectivos que están disponibles de manera rutinaria en los países de altos ingresos.

En esta revisión se resume la evidencia actualizada sobre la epidemiología de la ictericia neonatal incluyendo su carga global basada en estimaciones de su prevalencia, y resultados de salud fatales y no fatales. También se discute el manejo de la hiperbilirrubinemia grave, incluyendo la prevención del kernicterus, y se destacan direcciones futuras para la investigación.

El bienestar de los recién nacidos ictéricos depende de lograr un equilibrio apropiado entre los efectos protectores de la bilirrubina sérica y el riesgo de neurotoxicidad

La hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta) es una condición ubicua y con frecuencia benigna en neonatos que se manifiesta en los primeros días de vida como ictericia: decoloración amarillenta de la piel, la esclerótica y las membranas mucosas.^1,2 La condición es atribuible a un desequilibrio metabólico que favorece la producción de bilirrubina sobre el clearance hepático-entérico de la misma.^3,4

En algunos lactantes, las concentraciones excesivas de bilirrubina en suero pueden ponerlos en riesgo de encefalopatía por bilirrubina y kernicterus (encefalopatía crónica por bilirrubina) si no son apropiadamente monitorizados y tratados.^5,6

Paradójicamente, la bilirrubina es un valioso y potente antioxidante; in vitro puede ser activa incluso en concentraciones nanomolares a través de un ciclo de oxidación-reducción entre la bilirrubina sérica y la biliverdina.⁷

La bilirrubina sérica también se ha establecido como el superóxido más potente con actividad captadora de radical peroxilo.⁸ Sin embargo, la hiperbilirrubinemia descontrolada o en rápido aumento puede llegar a concentraciones neurotóxicas con consecuencias potencialmente letales.^5,6

Por lo tanto, el bienestar de los recién nacidos ictéricos depende de lograr un equilibrio apropiado entre los efectos protectores de la bilirrubina sérica y el riesgo de neurotoxicidad de la bilirrubina.

La forma conjugada (directa) de la hiperbilirrubinemia (ictericia colestásica) es usualmente patológica e indicativa de enfermedad hepática o biliar. La condición rara vez se asocia con neurotoxicidad por bilirrubina y por lo tanto no se explorará más en esta reseña.

Los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) de la ONU, que abarcan una robusta agenda para la sobrevida, el desarrollo y el bienestar a largo plazo de todos los recién nacidos,¹⁰ han estimulado un creciente interés mundial en la ictericia neonatal como una importante condición de salud.^11,12

Esta revisión busca resumir la evidencia sobre la epidemiología, el diagnóstico y el manejo de la hiperbilirrubinemia no conjugada, incluyendo la prevención del kernicterus. También se destaca la futura dirección de los esfuerzos necesarios para reducir la carga de enfermedad, particularmente en los países de bajos y medianos ingresos.

Incidencia

Para que sea posible la identificación de la ictericia por inspección visual, las concentraciones de bilirrubina sérica total (BST) deben ser mayores de 5-6 mg/dl (85-100 μmol/l), pero incluso los neonatólogos experimentados podrían identificar erróneamente a niños con concentraciones mucho más altas que este umbral.¹³

La ictericia afecta al menos al 60% de los neonatos de término y al 80% de los nacidos prematuros,^14,15 sugiriendo que cerca de 84-112 millones de los 140 millones de niños nacidos cada año a nivel mundial¹⁶ desarrollarán esta condición en las primeras 2 semanas de vida. Aproximadamente uno de cada diez neonatos es probable que desarrolle ictericia clínicamente significativa o hiperbilirrubinemia, requiriendo vigilancia estrecha y tratamiento.

El umbral preciso de BST para la ictericia clínicamente significativa es variable e influenciado por la edad posnatal, la raza, la prematuridad comórbida, la sepsis y los trastornos hemolíticos.^14,17 Sin embargo, el grado de ictericia en prematuros tardíos y neonatos de término puede clasificarse aproximadamente por las concentraciones de BST como significativas, severas, extremas o peligrosas (Tabla 1).^18,19

En una revisión sistemática,²⁰ la incidencia global de ictericia severa a nivel mundial se reportó como 99 casos por 100.000 nacidos vivos (IC 95% 28-356).

La mayor incidencia de 6678 casos por 100.000 nacidos vivos (IC 95% 6033-7385) se reportó en África y la más baja de 37 casos por 100.000 nacidos vivos (IC 95% 17-80) en Europa. Una observación importante fue la escasez de datos basados ??en población, especialmente de países de bajos y medianos ingresos.

Los datos basados en hospitales han demostrado que la ictericia severa es una de las principales causas de hospitalización en la primera semana de vida y representa hasta el 35% de las readmisiones hospitalarias en el primer mes de vida.^21-23 La incidencia de kernicterus varía de aproximadamente 0-2 a 2-7 casos por 100.000 nacidos vivos.^24,25

Para abordar la escasez de datos basados en población y las limitaciones de las revisiones sistemáticas para mostrar que la ictericia neonatal es una causa importante de morbilidad y mortalidad neonatal, se pueden utilizar herramientas de modelado matemático para estimar los resultados de salud fatales y no fatales de las enfermedades para la toma de decisiones políticas.^26,27 Bhutani y colegas²⁸ fueron tal vez los primeros en modelar la carga global de la ictericia severa.

Estimaron que aproximadamente el 18% (o 24 millones) de los 134 millones de niños nacidos vivos en 2010 desarrollaron ictericia clínicamente significativa y 481.000 neonatos de término y pretérmino tardío desarrollaron hiperbilirrubinemia extrema (BST > 25 mg/dl), con 114.000 muertes y más de 63.000 sobrevivientes con alteraciones neurológicas moderadas o severas a largo plazo.

Los datos del estudio de Carga Global de Enfermedad^12,29 de 2016 mostraron que la ictericia neonatal representó 1309,3 muertes por cada 100.000 nacidos vivos (Intervalo de confianza 95%  [IC 95%] 1116,8-1551,3) y clasificó séptima a nivel mundial entre todas las causas de muertes neonatales en el período neonatal temprano (0-6 días).

La carga de ictericia fue más alta en el sur de Asia (séptima causa principal de mortalidad neonatal) y África subsahariana (octava causa de mortalidad neonatal). Además, la ictericia fue la decimotercera causa de mortalidad neonatal en América del Norte y novena en Europa occidental. En el período neonatal temprano (7-27 días) la ictericia causó 187,1 muertes por 100.000 (IC 95% 156,7-225,6), ocupando el noveno lugar a nivel global.

La condición ocupó el séptimo lugar en el sur de Asia y 12º en el África subsahariana, en comparación con el 15º en el oeste de Europa y el 21° en América del Norte; fue la 16° causa de mortalidad en niños menores de 5 años dentro de más de 100 causas de mortalidad infantil a nivel mundial.

Dado que los sobrevivientes de ictericia severa están frecuentemente en riesgo sustancial de alteraciones del neurodesarrollo de por vida,^5,30,31 puede ser útil examinar la carga de esta condición mediante el uso de los años de vida ajustados por discapacidad (AVADs). Los AVADs son la suma de los años de vida perdidos como resultado de la mortalidad prematura y los años vividos con discapacidad.³²

Conceptualmente, esta métrica combina resultados de mortalidad y morbilidad para cualquier condición. Un AVAD representa 1 año de vida sana perdido debido a la condición a nivel de población.

Globalmente, la ictericia neonatal representó 113.401 AVADs (IC 95% 96.728-134.352) en 2016 y ocupó el séptimo lugar como causa principal de AVADs en el período neonatal temprano. Sin embargo, en el período neonatal tardío, la condición cayó al noveno lugar con 16.214 AVADs (IC 95% 13.581-19.543) y fue la decimoséptima causa de AVADs entre niños menores de 5 años en todo el mundo.¹²

Salvo las limitaciones generales asociadas con el modelo estadístico de carga de enfermedad,^27-29,32 los datos disponibles sugieren que la ictericia neonatal es una causa importante de mortalidad y morbilidad, incluso aunque sea menos prevalente que otros eventos más fatales, como el nacimiento prematuro y las complicaciones intraparto, incluyendo la asfixia neonatal, las infecciones y las anomalías congénitas.¹¹

Un resumen de los factores de riesgo demográficos, biológicos, de laboratorio, y clínicos para ictericia severa, incluyendo la encefalopatía aguda por bilirrubina y el kernicterus, se muestra en la Tabla 2.

El conocimiento de estos factores de riesgo y su perfil epidemiológico en diferentes poblaciones raciales es útil para la detección temprana y el manejo eficaz de lactantes con ictericia grave o con riesgo de presentarla. Los factores más prevalentes son probablemente la prematurez, la enfermedad hemolítica, la infección perinatal y la lactancia materna exclusiva.^2,14,33,34

Los lactantes prematuros (<37 semanas de edad gestacional) tienen un mayor riesgo de ictericia severa con o sin neurotoxicidad inducida por bilirrubina  que los nacidos a término (≥ 37 semanas),

principalmente debido a la mayor producción de bilirrubina, a la inmadurez hepática para la captación y conjugación de bilirrubina, y al aumento de la circulación enterohepática de bilirrubina debido a inmadurez intestinal y retraso en la alimentación enteral.^35,36

Aunque este riesgo disminuye con el aumento de la edad gestacional, incluso los niños pretérmino tardíos (34-36 semanas) y de término tempranos (38 semanas) tienen un mayor riesgo de padecer ictericia y neurotoxicidad que el recién nacido a término completo.³⁷

Por ejemplo, de los 125 recién nacidos reportados en el registro voluntario de Kernicterus de EE.UU., 30 (24%) tenían una edad gestacional de 35 o 36 semanas.³⁸ De los cinco bebés que murieron en la primera semana posnatal, cuatro tenían una edad gestacional de menos de 37 semanas.

La hemólisis puede presentarse como un acortamiento patológico de la sobrevida de los glóbulos rojos debido a una amplia gama de trastornos genéticos y no genéticos como la enfermedad hemolítica aloinmune (incompatibilidad de grupo sanguíneo), deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), y esferocitosis hereditaria.³⁹

La exposición a sustancias oxidantes tales como productos de sulfonamida, azul de metileno, naftaleno o habas ingeridas por la madre, desencadena o exacerba la hemólisis en neonatos deficientes de G6PD. La enfermedad por incompatibilidad Rh ha sido prácticamente eliminada en los países de altos ingresos, pero sigue siendo una causa importante de hiperbilirrubinemia hemolítica.^28,34,40

La deficiencia de G6PD, que alguna vez se pensó que estaba limitada a las regiones geográficas indígenas, ahora se puede encontrar en todo el mundo debido a los patrones de migración y a la facilidad de viaje.⁴¹

La sepsis predispone a los individuos a ictericia severa debido a una combinación de destrucción excesiva de glóbulos rojos y disfunción hepatocelular, con estasis biliar intrahepática.⁴² Se ha informado que la contribución de las infecciones a la ictericia grave o al kernicterus varía del 14% en África al 31% en Asia, en comparación con un 2% en Europa y América del Norte.¹⁴

Los datos agrupados de una revisión sistemática posterior³⁴ mostraron que los lactantes diagnosticados con sepsis en los países de bajos y medianos ingresos estuvieron independientemente en mayor riesgo de hiperbilirrubinemia severa en comparación con los lactantes de países de altos ingresos (odds ratio [OR] 9,15, IC 95% 2,78-30,1, p < 0,0001).

El inicio temprano de la lactancia materna dentro de la primera hora de vida y la lactancia materna exclusiva en los primeros 6 meses de vida es promovida ampliamente para los recién nacidos tanto en países desarrollados como en desarrollo.^43,44

Sin embargo, no todos los niños amamantados recibirán una ingesta óptima de leche durante la primeros días de vida. Como resultado, hasta un 10-18% de los neonatos amamantados exclusivamente en los Estados Unidos pierden más del 10% del peso al nacer.⁴⁴

La inanición o la ingesta calórica subóptima en neonatos amamantados más allá de los 5 días podría dar lugar a aumentos en las concentraciones de BST debido al aumento de la reabsorción intestinal de la bilirrubina no conjugada.⁴⁴

La ictericia por lactancia debe ser distinguida de la ictericia por leche materna, que se asocia comúnmente con bilirrubina no conjugada prolongada, con inicio típico después del quinto día de vida y que persiste más allá de 2 semanas.⁴⁴

Además, el clampeo tardío del cordón por 30-60s en lactantes de término es ampliamente recomendado en muchos países y es respaldado por la OMS porque aumenta los niveles de hemoglobina al nacer y mejora las reservas de hierro en los primeros meses de vida, además de otros beneficios.^45,46

Sin embargo, un retraso de 1 minuto antes del pinzamiento del cordón puede elevar la concentración de hemoglobina del neonato sustancialmente y precipitar la necesidad de fototerapia.⁴⁶ Por lo tanto, esta práctica debe ser monitoreada cuidadosamente.

Las alteraciones del neurodesarrollo a largo plazo asociadas frecuentemente con ictericia severa con o sin diagnóstico de encefalopatía por bilirrubina incluyen parálisis cerebral coreoatetoide,^47-49 trastornos del espectro auditivo,^37,50-53 y retrasos generales del desarrollo.^30,54

Un número creciente de estudios están explorando el riesgo de neurotoxicidad inducida por bilirrubina en lactantes con ictericia en base a la bilirrubina no unida más que a la bilirrubina sérica o plasmática.^37,53

Pocos estudios han encontrado una asociación entre la ictericia grave y la epilepsia,^30,55 aunque la asociación con el autismo^56-59 y el asma infantil^60-62 sigue siendo un tema de investigación en curso

y debate. En un estudio longitudinal⁶³ realizado en Finlandia, se investigó el efecto a largo plazo de la hiperbilirrubinemia grave (BST ≥ 20 mg/dl o 342 μmol/l) en el funcionamiento educativo, ocupacional, y social (n = 128 vs. 82 controles) sobre un período de 30 años; 45% de los lactantes que tuvieron ictericia mostraron anomalías cognitivas en la infancia y en la edad adulta.

Este hallazgo se reflejó en el rendimiento académico (p < 0,0001) y en la finalización de la escolarización secundaria (p < 0,0001) y terciaria (p < 0,004). Los síntomas infantiles de hiperactividad o impulsividad (p < 0,0001) y falta de atención (p < 0,02) fueron más comunes en el grupo que experimentó ictericia que en el grupo control.

La evidencia disponible subraya la necesidad de una perspectiva a largo plazo para los sobrevivientes de ictericia severa, especialmente en países de bajos y medianos ingresos, donde los servicios sanitarios, educativos, sociales, y de apoyo vocacional son generalmente escasos.

Las intervenciones sistemáticas podrían abordar los retrasos observados en la búsqueda, el acceso y la recepción oportuna y atención adecuada en muchos países de bajos y medianos ingresos.^12,31

En los países de altos ingresos, tales retrasos, así como las fallas del sistema en la administración de los servicios de salud, no son infrecuentes después del alta de bebés nacidos en hospitales, en el hogar o maternidades pequeñas.³⁸

La fisiopatología del metabolismo de la bilirrubina está fuera del alcance de esta revisión, pero está bien descripta en la literatura.^3,4,64-68

Un resumen de las guías clínicas basadas en consenso para el manejo de la ictericia severa en niños de término y pretérmino tardíos en países de altos, medianos y bajos ingresos está disponible en la literatura;^19,69 la más citada es la Declaración de la Academia Americana de Pediatría (AAP) del 2004,³³ que ha sido adoptada con modificaciones en muchas guías nacionales.

También se han recomendado consideraciones adicionales para los bebés prematuros que tienen un mayor riesgo de neurotoxicidad inducida por bilirrubina a menores concentraciones de BST (kernicterus con baja bilirrubina) que los neonatos prematuros tardíos o de término.^14,70,71

La ictericia es una condición que ocurre naturalmente, y que no puede y probablemente no debería ser prevenida en los neonatos. En el subconjunto de lactantes en riesgo de ictericia severa es importante garantizar, en la medida de lo posible, que este riesgo sea rápidamente reconocido y controlado.

Se requiere la educación de las madres y de los profesionales de la salud sobre la dificultad de diferenciar la ictericia que es inocua de la ictericia que es peligrosa para el bebé. También es esencial la toma de conciencia de los riesgos potenciales de la ictericia severa con la exposición concomitante a agentes hemolíticos basados en el hogar, como las sustancias con naftalina y mentol, en poblaciones con una alta frecuencia de deficiencia de G6PD.⁷²

Debido a que las concentraciones de bilirrubina en lactantes con ictericia fisiológica alcanzan su punto máximo entre el tercer y el quinto día de vida, la mayoría de los niños afectados ya estarían de alta, por lo que las madres suelen ser las primeras en observar la aparición de ictericia grave. Evaluar el riesgo de ictericia severa antes del alta en los niños nacidos en hospitales o maternidades es un aspecto importante de la prevención primaria.³³

Los factores de riesgo incluyen ictericia en las primeras 24 horas de vida, antecedentes de ictericia neonatal en hermanos mayores, antecedentes familiares de enfermedad hemolítica, evidencia de hematomas u otro tipo de secuestro de sangre, nacimiento más de 2-3 semanas antes del término y pérdida de peso posnatal exagerada o recuperación inadecuada de peso. Empoderar a las madres para buscar una derivación oportuna y apropiada es un primer paso crucial en la prevención de la ictericia potencialmente peligrosa.^31,73

Entre las madres que dan a luz fuera de los hospitales y para quienes no tienen acceso a los servicios de salud comunitarios después del  nacimiento, este paso es aún más importante. Se están desarrollando actualmente herramientas rentables y simples de usar como icterómetros personalizados y aplicaciones de teléfonos inteligentes para ayudar a las madres con la detección de la ictericia en sus bebés recién nacidos en el hogar antes de que aparezcan los primeros síntomas de encefalopatía aguda por bilirrubina en países de bajos y medianos ingresos.^74-76

Se debe enfatizar la detección y el monitoreo de rutina para la deficiencia de G6PD y la sensibilización para enfermedad Rh, especialmente en países de ingresos medios y bajos donde esta última enfermedad todavía ocurre.

La identificación rápida de bebés con ictericia dentro y fuera del hospital debe ser incorporada al cuidado neonatal, especialmente porque la ictericia podría fácilmente ser pasada por alto en entornos con una carga abrumadora de otras enfermedades neonatales fatales. La relación costo-efectividad de la detección universal de la bilirrubina sigue siendo un tema de debate debido a la calidad de la evidencia disponible.

Por ejemplo, las pautas de la AAP recomiendan la detección universal del valor de bilirrubina antes del alta midiendo la BST o las concentraciones transcutáneas de bilirrubina para evaluar el riesgo de hiperbilirrubinemia severa subsecuente.³³

Sin embargo, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU. ha declarado que la evidencia disponible era insuficiente para hacer tal recomendación.⁷⁷ Esta declaración fue corroborada por otra revisión de evidencia en el Reino Unido.¹⁴

Sin embargo, la detección universal del valor de bilirrubina previa al alta es actualmente implementada en varios lugares en países de altos ingresos. La evidencia sugiere que aunque este programa podría ser costoso debido a la gran cantidad de neonatos evaluados y tratados, es probable que sea un buen predictor de la necesidad de tratamiento si el cribado utilizara la BST ajustada por la edad posnatal o la bilirrubina transcutánea combinada con factores de riesgo clínicos, especialmente la edad gestacional.^15,78

Las perspectivas en países de medianos y bajos ingresos permanecen desconocidas ya que la detección de neonatos con ictericia en gran parte se basa en la evaluación visual de los médicos en muchos lugares.

Aunque la BST es un mal predictor de neurotoxicidad en comparación con la bilirrubina libre,⁷⁹ sigue siendo la herramienta diagnóstica de elección y la medida para instituir y monitorear la eficacia del tratamiento porque las herramientas para la evaluación de la bilirrubina libre todavía no están rutinariamente disponibles.^80,81

El uso de la relación bilirrubina-albúmina como sustituto de la bilirrubina libre en plasma no mejora la predicción de encefalopatía bilirrubínica aguda o residual sobre la BST sola.^82,83

El método estándar de oro para medir la BST en muestras de suero es la cromatografía líquida de alto rendimiento porque no está sujeta a la interferencia de la hemoglobina o la lipemia.⁸⁴ Sin embargo, este método requiere mucha mano de obra y no es práctico para el uso de rutina; en la mayoría de los entornos clínicos, la BST es medida por el método de reacción de Diazo (Jendrassik-Gróf) o espectrofotometría directa.^84,85

El uso de la bilirrubina transcutánea como proxy o herramienta de pre-detección para la BST a fin de reducir la extracción de sangre innecesaria y dolorosa en neonatos no es infrecuente.^14,25,33 Los dispositivos de bilirrubina transcutánea son no invasivos y convierten el color de la piel del bebé en

un valor de bilirrubina mediante el uso de algoritmos específicos. Los dispositivos son simples de usar y menos costosos que los bilirrubinómetros de BST y las mediciones están altamente asociadas con la BST independientemente de la edad gestacional.⁸⁶

Sin embargo, en pacientes individuales, las discrepancias entre la bilirrubina transcutánea y las mediciones de BST a través de poblaciones raciales podrían tener implicaciones clínicamente significativas para la toma de decisiones.^87,88

Por ejemplo, aproximadamente uno de cada tres neonatos africanos con hiperbilirrubinemia podrían ser propensos a la sobreestimación transcutánea de bilirrubina (≥ 3 mg/dl), lo que resulta en tratamientos innecesarios cuando no se cuenta con una BST confirmatoria.⁸⁸