Estudio aleatorizado de eficacia y seguridad | 20 JUN 18

Linaclotida en constipación idiopática crónica

Linaclotida en una dosis diaria de 72 µg durante 12 semanas es segura y bien tolerada por hombres y mujeres con constipación idiopática crónica, con baja tasa de interrupción por diarrea.
Autor/a: Schoenfeld P, Lacy B, Hall M y colaboradores American Journal of Gastroenterology 113(1):1-10, Ene 2018
Introducción

La constipación idiopática crónica (CIC) es un trastorno intestinal de tipo funcional que se caracteriza por disminución de la frecuencia de la defecación, materia fecal dura y difícil de evacuar, sensación de evacuación incompleta y con frecuencia, distensión o malestar abdominal. Un 15% de la población general padece síntomas compatibles con CIC y la prevalencia de CIC es mayor en mujeres que en hombres, y aumenta con la edad.

La linaclotida es agonista del receptor de guanilato ciclasa C (GCC) localizado sobre la superficie luminal del epitelio intestinal. La activación de dicho receptor aumenta la síntesis de guanosina monofosfato cíclico (GMPc) lo que resulta en incremento del cloro y bicarbonato luminales y de la secreción de fluido.

En modelos animales, la linaclotida aumentó el tránsito intestinal y redujo la hipersensibilidad visceral. En pacientes con síndrome de intestino irritable con constipación, la linaclotida mejora el dolor abdominal y otros síntomas abdominales, como el malestar y la distensión, y estos efectos pueden relacionarse con la modulación de GMPc de la actividad nerviosa aferente.

En un estudio previo en pacientes con CIC se evaluaron dosis de linaclotida de 72, 145, 290 y 580 µg una vez por día. Todas las dosis fueron bien toleradas y cumplieron el criterio primario de modificación en la frecuencia de movimientos intestinales espontáneos (MIE) en 4 semanas de tratamiento.

Para asegurarse de que todos los pacientes con todos los niveles de gravedad de CIC tienen una opción de dosificación con linaclotida y dado que los pacientes difieren en su respuesta al tratamiento con linaclotida, se eligió la dosis de 72 µg como potencialmente segura y efectiva para pacientes con CIC basado en la eficacia demostrada en el estudio previo mencionado.

Los autores realizaron el presente estudio con el objetivo primario de investigar la eficacia y seguridad de 72 µg de linaclotida administrada una vez por día a pacientes con CIC.

Métodos

El estudio fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y de 12 semanas de duración e incluyó pacientes en 105 centros de Estados Unidos entre octubre de 2014 y agosto de 2015.

Durante el período inicial de 21 días a los pacientes se les realizaron análisis de sangre y orina y se les indicó discontinuar medicaciones no permitidas como anticolinérgicos y opioides durante al menos 14 días (24 horas para antiinflamatorios no esteroides (AINE) tomados por dolor o malestar abdominal y para laxantes) antes de las determinaciones iniciales.

Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión luego ingresaron a un periodo de 14 días en el que informaron síntomas diarios y semanales mediante un sistema de voz de respuesta interactivo (SVRI).

Los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron luego aleatorizados a linaclotida 72 µg, 145 µg o placebo durante 12 semanas. Los participantes eran pacientes de ambos sexos > 18 años que cumplían los criterios modificados de Roma III para CIC.

Los criterios incluían <3 MIE (en ausencia de laxantes, supositorios o enemas durante las 24 hs previas) por semana y al menos uno de los siguientes síntomas durante > 25% de los MI durante al menos 12 semanas dentro de los 6 meses previos: esfuerzo al defecar, heces duras y sensación de evacuación incompleta.

Además, los pacientes debían informar un promedio < 6 MIE y < 3 MIE completos (MIEC; asociados con sensación de evacuación completa) por semana durante el periodo inicial de 14 días.

Los pacientes debían además demostrar adherencia al SVRI y completar las preguntas en forma adecuada > 10 de 14 días. Los pacientes debían cumplir los requerimientos de las guías de colonoscopía de la Asociación Norteamericana de Gastroenterología.

El criterio de valoración primario fue ser respondedor global de MIEC en 12 semanas, y esto comprendió al paciente que fue respondedor semanal de MIEC por > 9 de 12 semanas. El respondedor semanal de MIEC fue el paciente con una tasa de frecuencia semanal de MIEC > 3 y que aumentó > 1 desde el inicio, basado en un mínimo de 4 SVRI completos para cada semana.

Los criterios de valoración secundarios incluyeron la modificación promedio de 12 semanas en la frecuencia de las heces (frecuencia de MIE y MIEC), consistencia de las heces, dificultad para defecar, distensión abdominal y malestar abdominal.

Otros criterios adicionales incluyeron ser respondedor sostenido de MIEC en 12 semanas, que requería que los pacientes fueran respondedores semanales de MIEC por > 9 de 12 semanas, incluyendo > 3 de al menos 4 semanas (semanas 9 a 12) del período de tratamiento; respondedor de 12 semanas del grado de alivio de los síntomas de constipación, que requería que los pacientes informaran sus síntomas de constipación como algo, considerablemente o completamente aliviados durante las 12 semanas de tratamiento, o considerablemente o completamente aliviados durante al menos 6 de 12 semanas de tratamiento; modificación entre el inicio y las 12 semanas en la gravedad de la constipación y del dolor abdominal; y satisfacción con el tratamiento en la semana 12 y PAC-QOL (Patient Assessment of Constipation-Quality of Life; modificación desde el inicio a la semana 12).

Resultados

La mejoría se observó durante la primera semana de tratamiento y se mantuvo durante el estudio

De 2244 pacientes, 1223 fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio. Un total de 1078 pacientes (88.1%) completaron las 12 semanas de tratamiento. La adherencia promedio a la medicación fue > 97%.

 

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