El microbioma en los orígenes del desarrollo de la salud y la enfermedad
Antecedentes
Aunque se ha establecido el rol destacado del microbioma en la salud humana, el microbioma de la vida temprana actualmente está siendo reconocido como una influencia mayor en el desarrollo y la salud humana a largo plazo. Las variaciones en la composición y el potencial funcional del microbioma de la vida temprana son el resultado de factores de estilo de vida, como el modo de nacimiento, la lactancia, la dieta y el uso de antibióticos.
Además, las variaciones en la composición del microbioma de la vida temprana se han asociado con resultados específicos de enfermedad, como asma, obesidad y trastornos del neurodesarrollo. Esto apunta hacia este consorcio bacteriano como un mediador entre los factores de estilo de vida temprano y la salud y la enfermedad.
Además, las variaciones en el medio ambiente microbiano intrauterino pueden predisponer a los recién nacidos a resultados de salud específicos más adelante en la vida. En esta investigación colectiva se apoya el rol del microbioma en los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad.
Destacando la ventana crítica de susceptibilidad en la vida temprana asociada con el desarrollo del microbioma, se discute la colonización microbiana infantil, comenzando con el intercambio materno-fetal de microbios en el útero y llegando hasta la influencia de la lactancia en el primer año de vida.
Además, se revisa la evidencia específica de enfermedad disponible que apunta hacia el microbioma como un mecanismo mediador en los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad.
| INTRODUCCIÓN |
Durante la última década, el microbioma se ha convertido en un importante contribuyente a la salud humana.1 Se ha sugerido en estudios actuales que el microbioma temprano es un factor crucial para el desarrollo inmune adecuado y la salud a largo plazo.2,3
La disbiosis microbiana transitoria durante este período de tiempo ha sido asociada con el desarrollo de trastornos del neurodesarrollo, metabólicos y mediados por inmunidad.4-7Además, la evidencia en aumento se ha utilizado para apoyar el papel vital de los microbiomas materno e intrauterino en el desarrollo y la salud infantil.8
Colectivamente, estos hallazgos se han utilizado para apoyar al microbioma como un participante clave en los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad (ODSE).
En esta revisión, se discute la actual investigación en torno a la maduración del microbioma de la vida temprana y cómo las variaciones transitorias en este consorcio bacteriano pueden tener consecuencias a largo plazo para la salud humana.
| LOS ODSE: ¿DE DÓNDE VIENE EL MICROBIOMA? |
Las exposiciones medio ambientales de la vida temprana alteran el desarrollo del microbioma humano.
La hipótesis de los orígenes del desarrollo propone variaciones en la programación del feto y el lactante a través de exposiciones medio ambientales durante una ventana crítica de la vida temprana.9
Denominada originalmente como Hipótesis de Barker,10,11 y focalizada en la asociación entre la malnutrición fetal y la hipertensión más tarde en la vida, esta teoría se ha expandido actualmente para dar cuenta de muchos tipos de exposiciones en la vida temprana y resultados al nacimiento asociados con el desarrollo y la salud a largo plazo.
Por ejemplo, el alto peso al nacimiento se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de mama y colon,12,13 y el mecanismo subyacente de esta asociación puede estar relacionado con la exposición intrauterina a niveles elevados de hormonas de crecimiento.9
Las infecciones precoces y las exposiciones microbianas no se asociaron originalmente con los ODSE pero fueron propuestas como influencias ambientales significativas en el desarrollo inmune del lactante en la hipótesis de la higiene de la enfermedad alérgica.14 Con el avance de la investigación del microbioma humano, se ha propuesto entonces una moderna extensión de la hipótesis de la higiene, conocida como la hipótesis de la microflora.15
En la hipótesis de la microflora, se sugiere que las exposiciones medio ambientales de la vida temprana alteran el desarrollo del microbioma humano.15 Se cree que los cambios en la composición del microbioma sesgan la maduración del sistema inmune hacia un estado hipersensible y/o hiperinflamatorio.15
Por ejemplo, los sistemas inmunes innato y adaptativo están ambos altamente involucrados en la promoción de una respuesta inflamatoria. Sin embargo, la exposición a microbios típicamente evoca una respuesta mediada por T-helper 1, que suprime la actividad T-helper 2 asociada a menudo con reacciones de hipersensibilidad y mediadas por inmunidad.3
La discusión de los mecanismos que regulan la interfaz entre el sistema inmune y la microbiota está más allá del alcance de esta revisión; ver Tamburini y col.3 para un reciente debate en profundidad sobre este tema.
Análoga a los ODSE, también se ha propuesto una ventana crítica de desarrollo en la vida temprana para el microbioma. La disbiosis microbiana transitoria (estado microbiano insalubre) durante este marco de tiempo ha sido asociada con problemas de salud metabólicos e inmunitarios a largo plazo,2 mereciendo su exploración dentro del campo de los orígenes del desarrollo.
| DESARROLLO DEL MICROBIOMA EN LA VIDA TEMPRANA |
La microbiota humana es un organismo compuesto, formado por 10 a100 billones de células microbianas (bacterias, arqueas y eucariotas microbianas) y virus.16,17 Para resaltar el impresionante potencial funcional de la microbiota, el catálogo genómico de este super organismo, el microbioma, se compone de ~3.3 millones de genes no redundantes.16
Aunque los términos "microbiota" y "microbioma" son descriptivos de la composición microbiana y el catálogo genómico, respectivamente, se usan indistintamente dentro de este campo de investigación. Las siguientes secciones se dedican a delinear la colonización inicial y el establecimiento de la microbiota bacteriana humana en la infancia, desde la concepción hasta el primer año de vida.
> Transferencia microbiana de la madre al feto
El microbioma materno prenatal puede también modular el sistema inmune del lactante
Hasta hace poco, el ambiente intrauterino fue percibido como estéril.18 Sin embargo, desde entonces se han detectado bacterias no patógenas mediante técnicas moleculares en el líquido amniótico y la placenta de lactantes sanos,19,20 sugiriendo un intercambio materno-fetal de microbios.
Además, a través de comparaciones de microbiotas amnióticas, placentarias y meconiales, Collado y col.21 informaron que la microbiota del meconio de lactantes nacidos por cesárea comparte ~ 55% desus taxones bacterianos con las microbiotas de la placenta y el líquido amniótico.
El microbioma materno prenatal puede también modular el sistema inmune del lactante. Por ejemplo, se reportó que la colonización en la gestación con Escherichia coli HA107 modifica el sistema inmune innato de la mucosa intestinal y el transcriptoma de la descendencia.22
En los humanos, las variaciones en la composición del microbioma placentario se han asociado con resultados de salud maternos relacionados con el embarazo (estrés y diabetes gestacional) y neonatales (peso al nacer, nacimiento prematuro).7,23-25
El microbioma placentario de lactantes nacidos prematuros también se informó que difiere en composición según la ganancia de peso gestacional,26 sugiriendo que este consorcio bacteriano puede mediar en el desarrollo fetal dependiendo del estado de salud de la madre.
El aislamiento de bacterias de la placenta a menudo se asocia con un estado fisiopatológico, que amenaza la salud de la madre y el niño. Debido a la falta de análisis basados ??en cultivos del microbioma placentario, hay cierta controversia en torno a su validez.27 Además, también falta la inclusión de controles apropiados para abordar la contaminación basal en muchos estudios de base molecular que caracterizan al microbioma intrauterino.28
También es posible que la placenta no albergue ninguna bacteria viable, sino que esté compuesta de subproductos microbianos fagocitados o componentes de la pared celular.8,22,29 La falta de bacterias viables no niega la capacidad del microbioma placentario para modular el desarrollo fetal porque las interacciones con patrones moleculares asociados a patógenos aún pueden regular la diferenciación y proliferación celular.8,22,29
Además, luego de la implementación de estrategias de validación estrictas para los análisis metagenómicos placentarios, el microbioma placentario podría ser referenciado como un biomarcador para la salud y la enfermedad materna y fetal.
Se han llevado a cabo pocos estudios para explorar la función del microbioma placentario,23,25 enfatizando una oportunidad para futuras investigaciones en esta área. El análisis de metabolitos microbianos y la aplicación de enfoques metatranscriptómicos para caracterizar la capacidad funcional del microbioma placentario serán claves para definir su rol en los ODSE.
> Parto vaginal: el primer paso en la colonización microbiana postnatal
La colonización bacteriana postnatal del lactante comienza durante el nacimiento, al momento en que los neonatos son expuestos a las microbiotas fecal y vaginal maternas.30 Dentro de las 24 horas del parto, las microbiotas de varios sitios del cuerpo (oral, piel, meconio, etc.) de los lactantes nacidos por cesárea se pueblan inicialmente con bacterias que residen en la piel de la madre (p. ej., Staphylococcus pp.), mientras que los lactantes nacidos por vía vaginal son poblados con bacterias vaginales típicas (ej., Prevotella, Atopobium spp).30
En un estudio reciente, Chu y col.31 sugieren que este hallazgo puede ser específico del microbioma intestinal neonatal. En su estudio de 81 díadas madre-hijo, los microbiomas de otros sitios corporales (narinas, piel, etc.) de lactantes nacidos por vía vaginal revelaron un patrón bimodal de origen materno, poblado tanto por bacterias vaginales como cutáneas en vez que por unas u otras.31
Sin embargo, se sugiere en ambos estudios que las microbiotas de los lactantes se distribuyen homogéneamente a través de los sitios corporales (p. ej., meconio, piel, narinas,etc.) inmediatamente después del nacimiento.30
El perfil del microbioma intestinal neonatal inmediatamente después del nacimiento y hasta la edad de 2 años sugiere que el modo de nacimiento puede resultar en una disbiosis microbiana prolongada del intestino infantil.32 En un estudio de 43 díadas madre-hijo, los lactantes nacidos por cesárea exhibieron una diversidad filogenética aumentada inmediatamente después del nacimiento.32
Sin embargo, después del mes de edad, la diversidad filogenética de los bebés nacidos por cesárea disminuyó por debajo de la de lactantes nacidos por vía vaginal.32 Chuy col.31 cuestionan este hallazgo ligeramente. En su estudio reciente, el modo de nacimiento se asoció con variaciones en los microbiomas de las narinas, la piel, y la cavidad oral inmediatamente después del nacimiento, pero no con variaciones en el microbioma meconial infantil.
Los investigadores de ambos estudios apoyan la influencia del modo de nacimiento en la colonización neonatal en general; sin embargo, se necesita más investigación para determinar la influencia de este factor de la vida temprana en los microbiomas de sitios corporales específicos.
Debido a los beneficios de salud asociados con el parto vaginal, 33Domínguez-bello y col.34 realizaron el primer estudio destinado a recolonizar lactantes nacidos por cesárea con bacterias vaginales. Después de hisopar a los niños con fluidos vaginales maternos dentro de los 2 minutos del nacimiento, los autores informaron una restauración parcial de la microbiota de los lactantes nacidos por cesárea en relación con los nacidos por parto vaginal.34
Sin embargo, los efectos sobre la salud a largo plazo y la composición del microbioma infantil todavía se desconocen.34 Los análisis futuros de estos niños nacidos por cesárea expuestos al microbioma vaginal serán extremadamente valiosos para determinar los beneficios de las bacterias derivadas de la vagina en la salud humana a largo plazo.
Además, el establecimiento de estudios prospectivos en humanos y modelos animales intentando una colonización similar con bacterias vaginales en niños nacidos por cesárea será crucial para elucidar el papel de los microbios vaginales en el desarrollo de enfermedad.
> La lactancia materna fomenta la maduración de la microbiota en los primeros años de vida
A medida que el neonato crece, el microbioma homogéneo que puebla su cuerpo diverge en nichos corporales específicos de microbios.18,31 La maduración del microbioma total del niño se ha estudiado para el primer año de vida, pero más allá de este punto de tiempo, la mayoría de los investigadores se centran específicamente en el microbioma intestinal. Impulsado en gran parte por la lactancia y la dieta infantil, el microbioma del intestino humano sigue madurando hasta que el niño llegue a los 2 o 3 años de edad, después de lo cual su composición se estabiliza.35
La lactancia materna siembra el microbioma intestinal del lactante a través del contacto con los microbios de la areola y la leche materna y proporciona fuentes de energía claves para muchas bacterias (oligosacáridos de la leche humana).36-39
En un estudio de 107 díadas madre-hijo, los niños que fueron amamantados durante los primeros 30 a 40 días de vida recibieron una media de ~28% de sus bacterias de la leche materna y ~10% de la piel areolar materna.38 Los autores también reportaron una asociación dosis dependiente entre la composición del microbioma intestinal del lactante y la proporción de lactancia materna diaria.38
Hay una clara distinción composicional entre los lactantes amamantados y los alimentados con fórmula, con los primeros siendo poblados con mayores proporciones de Bifidobacteria y Lactobacillus spp. y los segundos poblados con una mayor prevalencia de bacterias clostridiales y proteobacterias.32,40
Además, los niños alimentados con fórmula muestran una menor diversidad y riqueza bacteriana incluso después del primer año de vida (12-24 meses de edad).32 En un estudio de 30 neonatos prematuros, también se informó que el efecto de la lactancia materna (versus alimentación con fórmula) enmascara la influencia del peso al nacer en el microbioma infantil, destacando a la lactancia materna como un potencial protector (al menos con respecto al microbioma infantil) contra un factor de riesgo tradicional de los ODSE.41
La evidencia epidemiológica proporciona más apoyo para el beneficioso rol de la lactancia materna en la promoción de la salud infantil. La alimentación con fórmula ha sido asociada con un aumento del riesgo de varias enfermedades hiperinflamatorias y mediadas por inmunidad.42,43
Además, los investigadores de un reciente estudio epidemiológico reportaron que la lactancia protege contra las sibilancias durante el primer año de vida en los niños nacidos de madres con asma.43 Con el trabajo discutido en esta sección, se sugiere que el microbioma puede ser un mediador entre estas asociaciones.
> La dieta materna asociada a la gestación da forma al microbioma infantil en desarrollo
La evidencia reciente ha sido utilizada para apoyar el rol importante de la dieta materna asociada a la gestación en el moldeo del microbioma infantil. Se reportó que una dieta materna alta en grasa durante el embarazo y la lactancia indujo disbiosis en el microbioma de la descendencia de macacos japoneses.44 Estas variaciones microbianas inducidas por la dieta materna persistieron en los macacos juveniles.44 Además, luego del destete, una dieta de control baja en grasa no pudo corregir esta disbiosis inducida por la dieta materna rica en grasas.44
En una cohorte prospectiva de 26 díadas madre-hijo, un alto contenido de grasa en la dieta materna gestacional se asoció con distintas variaciones en la composición microbiana del intestino neonatal (meconio), que persistieron hasta las 4 a 6 semanas de edad.45
En un modelo de ratón, una dieta materna alta en fibra se asoció con un aumento de la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en la descendencia.46 Enfatizando la capacidad inmunomoduladora del microbioma dirigida por la dieta materna durante el embarazo, también se hallaron frecuencias más altas de células tímicas T-reguladoras en estos cachorros.46
Finalmente, demostrando el efecto de la dieta materna en la capacidad funcional del microbioma infantil, los lechones nacidos de cerdas que fueron alimentadas con una dieta occidental (dieta de alta energía, alto contenido de grasa, a base de fructosa) durante el embarazo mostraron una disminución de la producción de AGCC.47
En estos estudios, se apoya la importancia del microbioma como un mediador que enlaza la dieta materna durante la gestación con la salud infantil, fundamentando el papel del microbioma en los ODSE. Futuros estudios pueden arrojar más luz sobre los efectos prolongados de la dieta materna gestacional en la salud y el desarrollo.
> Los antibióticos alteran la colonización infantil y disminuyen la maduración de la microbiota
Tal como era de esperar, la exposición pre y postnatal a antibióticos es un importante estresor ambiental del microbioma infantil en la vida temprana. Se ha reportado que la exposición antibiótica materna prenatal altera la diversidad tanto de la microbiota materna51 como neonatal48-50. También se informó que la exposición a antibióticos intraparto alteró la composición del microbioma oral del lactante.52
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