Resultados de la reoperación en el síndrome de Zollinger-Ellison

Desde la introducción de los potentes inhibidores de la bomba de protones (IBP), el foco para la cirugía del síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) ha cambiado desde la gastrectomía total, para aliviar la hipersecreción ácida gástrica y sus síntomas, a la resección del gastrinoma maligno, para curar potencialmente a los pacientes y prolongar la sobrevida [1-6].

No obstante, los estudios a largo plazo muestran que en la mayoría de los pacientes con neoplasia endocrina esporádica y múltiple de tipo 1 (NEM1), los SZE no son curados por la cirugía. Actualmente, las indicaciones para la re-exploración quirúrgica, el tipo de cirugía a realizar, y los beneficios de la reoperación, están en gran parte indefinidos y son controvertidos.

Eso ha ocurrido porque se ha reportado sólo un número pequeño de pacientes, en unos pocos estudios, con un seguimiento alejado limitado [7-11].

Los autores de este trabajo han realizado una operación inicial en 223 pacientes consecutivos con SZE y aquí reportan sobre los 52 pacientes (23%) que subsecuentemente tuvieron persistencia del tumor o desarrollaron recidiva, y que cumplieron con las características en las imágenes para su inclusión en este estudio, siendo sometidos a cirugía adicional para remover el tumor persistente o recidivado.

Desde 1982, 223 pacientes con SZE estuvieron involucrados en una estrategia prospectiva para realizar exploración quirúrgica para la curación [1-4]. Todos los pacientes, después de controlar la hipersecreción gástrica ácida [1,12] confirmando el diagnóstico y estableciendo la posible presencia de una NEM1 [13,14], fueron sometidos a estudios detallados por imágenes [15,16-19].

Los pacientes fueron invitados a someterse a cirugía para remover el tumor, si no tenían condiciones médicas de comorbilidad que limitaran marcadamente la expectativa de vida, si tenían un tumor aparentemente operable y, si estaba presente la NEM1, el tumor era = 2 a 2,5 cm de diámetro [4,13,17,20]. También se incluyeron a los pacientes con metástasis hepáticas limitadas [21-23].

Postoperatoriamente, los pacientes fueron sometidos a evaluación del estado libre de enfermedad (LE) inmediatamente después de la cirugía y luego anualmente [1,24,25].

Las evaluaciones anuales incluyeron estudios por imágenes, evaluación del estado funcional de la enfermedad (estudios de secreción ácida, determinaciones de gastrina en ayunas, prueba de estimulación de la secretina) [1,24,25].

El estado libre de enfermedad fue definido como sin evidencia de tumor en los estudios por imágenes convencionales, niveles normales de gastrina en ayunas, y prueba de estimulación de la secretina negativa [1,24,26]. La enfermedad persistente o recurrente después de la cirugía, fue definida como estudios por imágenes positivos y gastrina elevada recurrente, o prueba de estimulación positiva [1,3,24,27].

Durante la operación, se prestó particular atención al duodeno [3], todos los pacientes tuvieron una duodenotomía y los ganglios linfáticos fueron sistemáticamente removidos [2]. Todos los tumores resecables fueron enucleados o extirpados.

Si había tumores múltiples en la cabeza del páncreas que no podían ser enucleados, se realizó una duodenopancreatectomía de Whipple. Postoperatoriamente, los pacientes fueron seguidos con el mismo protocolo como después de la operación inicial.

Se usó la prueba exacta de Fisher para comparaciones de 2 grupos. Todas las variables continuas fueron reportadas como media ± error estándar de la media. Las probabilidades de sobrevida fueron calculadas y graficadas de acuerdo con el método de Kaplan-Meier [28].

> Demografía

Los 223 pacientes que fueron sometidos a una operación inicial para resección curativa potencial, tuvieron una edad media de 49,6 ± 1 años, y durante la media de seguimiento alejado de 11,2 ± 0,6 años (rango: 0,6 – 20,7), 52 de ellos (23% del total de pacientes quirúrgicos) desarrollaron subsecuentemente enfermedad recurrente o persistente, cumpliendo con los criterios para la re-exploración, y fueron incluidos en este estudio.

El criterio primario para la inclusión fue el desarrollo de un tumor en los estudios por imágenes convencionales. El tiempo desde el comienzo, o el diagnóstico hasta la última operación, fue aproximadamente el doble de largo que desde la operación inicial, y el tiempo entre la cirugía inicial y la primera reoperación fue de 7,6 años.

En contraste con otros estudios quirúrgicos que presentan 80% a 100% de los pacientes con SZE esporádico [1,3], el 23% de los pacientes reoperados tenía una NEM1.

> Resultados de las imágenes preoperatorias y hallazgos quirúrgicos/anatomopatológicos

El aumento de la detección de gastrinomas duodenales en la reoperación fue causado por el uso 2 veces superior de la duodenotomía

En contraste con la exploración quirúrgica inicial, antes de la reoperación, un porcentaje casi 2 veces mayor de pacientes tenía un estudio por imágenes convencional positivo. Eso es explicado por los criterios de selección, con el primero requiriendo operabilidad e imagen convencional positiva, y el último sólo operabilidad y el diagnóstico de SZE [1-3,25,30].

En comparación con la cirugía inicial, durante la reoperación un porcentaje 2 veces mayor de pacientes tenía un tumor duodenal, mientras que un porcentaje 2 veces menor tenía un tumor neuroendócrino (TNE) pancreático.

Los tumores duodenales omitidos durante la operación inicial pero detectados en la reoperación estuvieron primariamente en el duodeno proximal (D1, D2) [3,31,32], mientras que los tumores pancreáticos estuvieron distribuidos uniformemente en todo el páncreas.

El aumento de la detección de gastrinomas duodenales en la reoperación fue causado por el uso 2 veces superior de la duodenotomía. En contraste, no hubo diferencia en el porcentaje de pacientes con un probable ganglio linfático primario, o un tumor primario en una localización no duodeno-pancreático-ganglionar.

En la reoperación, en comparación con la cirugía inicial, los tumores primarios fueron generalmente más pequeños (2,11 vs 3,01 cm; P = 0,057). En la reoperación, la extensión de la enfermedad resecada difirió de varias maneras de la operación inicial.

Específicamente, la frecuencia de hallar sólo un tumor primario fue 3 veces mayor en la operación inicial. Esa diferencia se debió en principio al hallazgo más frecuente de un tumor primario con compromiso del hígado, con o sin compromiso ganglionar linfático, en la reoperación.

En contraste, la frecuencia de hallar algún TNE pancreático en los 2 procedimientos quirúrgicos no difirió (83% vs 94%), ni el porcentaje de pacientes en los que se encontró un primario con metástasis sólo en los ganglios linfáticos, o el porcentaje en lo que sólo se halló compromiso linfático ganglionar.

En la reoperación, se encontró un TNE pancreático en el 94% de los pacientes durante la cirugía (en 3 pacientes no se halló un TNE pancreático), aunque todos tuvieron una imagen convencional positiva preoperatoriamente. Esa discrepancia aparente se debió a que de los 3 pacientes que no tuvieron TNE pancreático, 2 tenían un adenocarcinoma pancreático y 1 tenía un fibroma pancreático.

El resultado global, tanto de la cirugía primaria como de la reoperación, fue que los TNE pancreáticos se hallaron en el 100% de los pacientes, los tumores primarios en 46/52 pacientes (88%), con un tumor primario sólo en 6/52 pacientes (11%), un tumor primario con metástasis ganglionares linfáticas en 29/52 pacientes (56%), compromiso hepático en 17/52 pacientes (33%), y tumores sólo en los ganglios linfáticos, que incluyeron 3/52 pacientes (6%) con tumor primario en el ganglio linfático y 3 pacientes (6%) sólo con metástasis en los ganglios linfáticos.

En los pacientes que habían tenido un gastrinoma en el duodeno en la operación inicial (n = 9), no se encontró en ninguno un gastrinoma en el duodeno en la reoperación; en 2 pacientes (22%) se halló un tumor en el páncreas, en 7 pacientes (78%) en los ganglios linfáticos, y ninguno tenía tumores en el hígado.

En 19 pacientes en los que se halló un tumor pancreático en la operación inicial, se halló en la reoperación un gastrinoma en el duodeno (n = 5; 5,26%), en el páncreas (n = 7; 37%), en los ganglios linfáticos (n = 2; 11%), o en el hígado (n = 5; 26%).

En 12 pacientes que habían tenido tumores sólo en los ganglios linfáticos en la operación inicial, se encontró en la reoperación que 7 (58%) tenían un gastrinoma duodenal, 2 (16,5%) un tumor pancreático, 1 (8%) otro tumor en los ganglios linfáticos, y 2 (16,5%) metástasis hepáticas.

En 10 pacientes en los que no se halló tumor en la operación inicial, en la reoperación, 4 pacientes (40%) tenían un gastrinoma duodenal, 3 (30%) un tumor pancreático, ninguno tenía tumor en los ganglios linfáticos, y 3 pacientes (30%) tenían tumores hepáticos.

En un paciente en el que se halló sólo metástasis hepáticas en la operación primaria, se encontró un tumor duodenal en la reoperación.

En 4 pacientes sin tumores primarios duodeno-pancreáticos en la cirugía inicial, en la reoperación se halló que 1 tenía un fibroma pancreático, otro paciente tenía un adenocarcinoma en el páncreas, un tercer paciente tenía sólo metástasis de gastrinoma en los ganglios linfáticos y un cuarto, un gastrinoma duodenal.

> Procedimientos quirúrgicos

En 52 pacientes hubo un total de 66 reoperaciones. En 44 pacientes hubo una sola reoperación, 6 pacientes tuvieron 2 reoperaciones, 1 paciente tuvo 3 reoperaciones, y 1 paciente tuvo 7 reoperaciones.

En la reoperación, además del uso 2 veces mayor de la duodenotomía, un mayor porcentaje de pacientes fue sometido a resección, en lugar de enucleación del tumor (96% vs 77%), que primariamente fueron resecciones de Whipple y resecciones hepáticas.

El porcentaje de pacientes sometidos a enucleación, pancreatectomía y lobectomías/segmentectomías hepáticas, no difirió. El porcentaje de resecciones de Whipple fue más alto en los casos de reoperación (10% vs 0%; P = 0,056). La tasa de complicaciones no difirió.

> Evolución postoperatoria, resultado y seguimiento alejado

Después de una media de 6 años cada uno de los 52 pacientes desarrolló tumores visibles en las imágenes y entró en los criterios para la reoperación

La media del seguimiento fue de casi 25 años desde el comienzo del SZE, y de 20 años desde el diagnóstico. El seguimiento postoperatorio fue de 16 años desde la operación inicial, y de 8 años desde la última reoperación.

Durante el seguimiento alejado, 9 pacientes (17%) fallecieron, estando la muerte relacionada con la enfermedad en 7 de ellos. Dos pacientes murieron por adenocarcinoma pancreático. El tiempo medio hasta alguna muerte, o hasta la muerte relacionada con la enfermedad, después de la operación inicial, fue de 12 años, y desde la última reoperación, fue de 5 años.

Durante el primer control postoperatorio después de la operación inicial, la mayoría de los pacientes en este estudio tenía enfermedad persistente [41/52 (79%)], mientras que los restantes [11/52 (21%)] estaban libres de enfermedad.

Sin embargo, después de 5 años – con un tiempo máximo de 13 años después de la operación inicial – cada uno de los 11 pacientes recidivó.

Después de una media de 6 años – con un tiempo máximo de 19 años – cada uno de los 52 pacientes desarrolló tumores visibles en las imágenes y entró en los criterios para la reoperación. No hubo diferencia en la sobrevida global y LE entre los pacientes que tuvieron enfermedad persistente y aquellos que tuvieron enfermedad recurrente.

El pequeño número de pacientes con enfermedad recidivada puede explicar porqué no se observó una diferencia. Eso fue sólo el 11% o 21% de los pacientes. En la primera evaluación después de la última reoperación, 18/52 de los pacientes (35%), estaban libres de enfermedad, y en el último control del seguimiento alejado (8 años después de la última operación), 13/52 (25%) permanecían estado LE.

Los 5 pacientes que recidivaron después de la última reoperación, lo hicieron rápidamente, con un tiempo medio hasta la recurrencia de 1,6 años. Todos los 12 pacientes (100%) con NEM1 que fueron sometidos a reoperación no curaron.

En contraste, 18/40 (45%) de los pacientes con SZE esporádico, estuvieron LE inmediatamente después de la última reoperación, y al menos 13/40 (32%) permanecía LE en el último control.

Durante el seguimiento desde la operación inicial, los pacientes con enfermedad primaria o enfermedad ganglionar (estadios 1, 2 y 3), no tuvieron diferencia en la sobrevida LE o global, mientras que los pacientes con metástasis hepáticas (estadio 4) tuvieron una reducción de la sobrevida global y LE estadísticamente significativa. Veintiuno de los 52 pacientes (40%) desarrollaron nuevas metástasis hepáticas.