Lactobacillus reuteri para el tratamiento de cólicos infantiles

Introducción

El cólico infantil, o el llanto excesivo de causa desconocida, es una condición de pesada carga que afecta ~1 cada 5 bebés < 3 meses de edad.¹ El cólico infantil es comúnmente definido por los criterios de Wessel modificados como la presencia de llanto y/o molestias > 3 horas al día durante = 3 días a la semana.²

Está estrechamente asociado con traumatismo craneal abusivo,^3,4 depresión materna,^5,6 y cesación prematura de la lactancia materna.⁷ Aunque se cree que es una condición con auto-resolución, existe evidencia emergente de sus efectos adversos a largo plazo en el comportamiento, el sueño y los resultados de alergia infantil.^8,9 A pesar de años de investigación, su etiología sigue siendo difícil de alcanzar, y las opciones de manejo son limitadas.

En la última década, numerosos estudios han demostrado diferencias en la microbiota intestinal entre los bebés con y sin cólicos.^10-21 El papel de los probióticos en los cólicos ha sido centro de atención, con un puñado de ensayos controlados aleatorios indicando que el Lactobacillus reuteri DSM17938 sería útil en el manejo del cólico.

Sin embargo, los resultados fueron conflictivos. Tres estudios de bebés amamantados con cólicos demostraron que el probiótico fue efectivo.^22-24 Por el contrario, un estudio de niños amamantados y alimentados con fórmula con cólicos, el más grande hasta el momento, concluyó que era ineficaz incluso para aquellos que fueron amamantados.²⁵

Varios meta-análisis recientes han indicado que Lactobacillus reuteri DSM17938 puede ser efectivo en lactantes amamantados con cólicos.^26-30 Sin embargo, tales meta-análisis no superan las limitaciones y sesgos de los ensayos individuales debido a que estos generan una mejor estimación individual a través del agrupamiento de las estimaciones de efecto del tratamiento.

Por el contrario, un meta-análisis de datos de participantes individuales (MADPI) agrupa datos crudos de estudios individuales para crear poder suficiente para producir estimaciones más confiables de los efectos del tratamiento, permitir análisis de subgrupos, y proporcionar conclusiones más definitivas. Dado que los efectos probióticos y los mecanismos de acción son específicos de la cepa, este MADPI se restringe a una única cepa del probiótico L. reuteri DSM17398.

Los objetivos de este MADPI fueron determinar si L. reuteri DSM17398 reduce eficazmente el llanto y/o las molestias en los bebés con cólicos cuando se comparan con placebo a los 21 días post-aleatorización y si sus efectos son modificados por 4 características específicas determinadas a priori (tipo de alimentación, exposición a inhibidores de la bomba de protones, exposición a fórmula hipoalergénica para bebés alimentados con fórmula, y dietas maternas de eliminación de productos lácteos para lactantes amamantados).

El cólico infantil es un cuadro definido por los criterios de Wessel modificados como la presencia de llanto y/o molestias > 3 horas al día durante = 3 días a la semana

Los detalles de la metodología se describen en el protocolo publicado.³¹ El MADPI se registró mediante el registro prospectivo internacional de revisiones sistemáticas (CRD42014013210) y fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Humana del Hospital de Niños Royal (34081).

>> Criterios de elegibilidad y métodos de búsqueda

El MADPI incluyó ensayos doble ciego, controlados, aleatorizados y registrados del probiótico L. reuteri DSM17398 vs. placebo, administrados por vía oral a lactantes con la definición de Wessel modificada de cólico infantil según lo registrado en diarios, cuestionarios, o entrevistas parentales. Se incluyeron estudios publicados electrónicamente antes de junio del 2017.

Los resultados informados debían incluir la duración del llanto y/o las molestias de los niños. Se excluyeron los estudios en los cuales los investigadores evaluaron L. reuteri ATCC 55730, la cepa madre de L. reuteri DSM 17938.

Los estudios se identificaron a través de la búsqueda en bases de datos electrónicas utilizando términos médicos de referencia³² y palabras clave con limitación a todos los bebés (desde el nacimiento hasta los 23 meses de edad): (1) los términos médicos de referencia incluyeron "Cólico o llanto o estado de ánimo irritable, y probióticos o L. reuteri"; (2) las palabras clave incluyeron "cólico* o llanto* o irritabilidad*, y probiótico* o lactobacillus reut*".

Los autores buscaron en PubMed (de 1966 a diciembre de 2014), Medline (Ovid, de 1946 a diciembre de 2014), Embase (Ovid, de 1980 a diciembre de 2014), el Índice Acumulativo de Enfermería y La Literatura de Salud Aliada (de 1980 a diciembre de 2014), la Base de Datos de Resúmenes de Revisiones de Efectos (de 1994 hasta diciembre de 2014), el Registro Central de Ensayos Controlados Cochrane (www.thecochranelibrary.com; durante diciembre de 2014), resúmenes electrónicos de reuniones de las Sociedades Académicas Pediátricas, listas de referencias de artículos, y búsquedas en internet para artículos no revisados ??por pares.

La búsqueda en PubMed se realizó utilizando palabras clave solo para recuperar publicaciones y artículos no indexados en Medline. La estrategia de búsqueda en Medline fue adaptada para el uso en otras bases de datos. También se buscaron ensayos en curso a través de los registros de ensayos clínicos (Meta Registro de Ensayos Controlados; ver http://www.isrctn.com/page/mrct, https://ensayos clínicos.gov, http://www.quien.int/ictrp/en/, y www.bioportfolio.com).

Se evaluó el riesgo de sesgo para cada estudio utilizando los criterios descriptos por Cochrane. También se evaluó el sesgo de publicación mediante la identificación de ensayos registrados que no fueron publicados y a través del análisis de gráficos en embudo.

Todos los autores de los ensayos elegibles fueron contactados inicialmente por correo electrónico y luego por teleconferencia, y participaron en junio de 2014 de la Reunión de la Asociación Científica Internacional para Probióticos y Prebióticos (ACIPP) en Aberdeen, Reino Unido. Los equipos de coordinación de proyecto y gestión de datos (V.S., M.C., F.D. y D.T.) se contactaron regularmente por correo electrónico y teleconferencia durante todo el periodo 2014-2016.

Mediante correo electrónico, el estadístico F.D. se comunicó con los autores participantes y recolectó datos en un único y seguro sistema electrónico de base de datos. Los estadísticos F.D. y D.T. inspeccionaron independientemente los datos con respecto al rango, consistencia interna y elementos faltantes comprobándolos contra los informes publicados. Los autores volvieron a encontrarse en la reunión de la ACIPP de 2016 en Turku, Finlandia, para finalizar los resultados.

>> Resultados principales

Como se describió en el protocolo, los resultados primarios del MADPI fueron la duración del llanto y/o molestia infantil (minutos por día) y el éxito del tratamiento, que se definió como una reducción = 50% del tiempo de llanto y/o molestia al inicio y a los 21 días después de la intervención.

Los resultados secundarios fueron la duración del llanto y/o molestia infantil (minutos por día) y el éxito del tratamiento a los 7 y 14 días después de la intervención. La duración del llanto y/o molestia infantil (minutos por día) estuvo disponible para todos los estudios incluidos al inicio y a los 7, 14 y 21 días después de la intervención.

>> Cálculo del tamaño de la muestra

Como se detalló en el protocolo del MADPI, se estimó que ~ 120 lactantes por grupo de tratamiento serían suficientes para detectar una diferencia media en los grupos de tratamiento de 80 minutos por día (potencia = 0,80; a-2 colas = 0,005), además de proporcionar una potencia del 80% para detectar una diferencia de 20 puntos porcentuales (a-2 colas = 0,05) en las tasas de éxito del tratamiento.³¹

>> Análisis estadístico

Los análisis fueron conducidos por 2 estadísticos independientes (F.D. y D.T.). Los datos de participantes individuales de todos los estudios fueron modelados simultáneamente en modelos de regresión de efectos mixtos lineales generalizados multinivel para tener en cuenta el anidamiento de las observaciones dentro de los participantes y de los participantes dentro de los estudios utilizando PROC GLIMMIX en SAS (SAS Institute, Inc, Cary, NC).³⁴

Los modelos fueron especificados con efectos principales fijos y términos de interacción para cada asignación de indicador de tratamiento binario del participante individual (probiótico vs. control) y punto de tiempo del estudio (7, 14 y 21 días) para permitir estimar los efectos del tratamiento específicos por punto de tiempo. Las intercepciones aleatorias de los participantes fueron utilizadas para considerar una correlación intra-participante residual.

Se especificaron opciones estándar de enlace y funciones de varianza de acuerdo al tipo de resultado, con modelos lineales normales utilizados para estimar las diferencias entre los brazos en los cambios medios ajustados de la duración del llanto y las diferencias de proporción ajustada en el éxito del tratamiento (para utilizar en el cálculo de los números necesarios a tratar), y se utilizaron modelos logarítmicos de Poisson para estimar las relaciones ajustadas de incidencia de éxito del tratamiento.

Se estimaron los desvíos estándar (DE) para los intervalos de confianza (IC) y las estadísticas de prueba se basaron en estimadores sándwich robustos empíricos con corrección de pequeña muestra.³⁵

De los 4 modificadores de efecto candidatos seleccionados a priori para los análisis de subgrupo, solo el tipo de alimentación estuvo disponible con suficiente integridad para examinar la heterogeneidad. En base a los datos disponibles, el tipo de alimentación se clasificó como lactancia exclusiva o predominante vs. alimentación con fórmula.

Este último grupo provino exclusivamente del estudio australiano. La heterogeneidad de los efectos del tratamiento fue formalmente evaluada mediante modelos de regresión con términos de interacción para el indicador de tratamiento binario con el modificador de efecto candidato, y llevando a cabo una hipótesis formal de prueba (con un umbral de significación estadística restablecido a 0,10 para ayudar a compensar el bajo poder estadístico asociado con las condiciones de interacción de la prueba).

Los factores de confusión identificaron a priori la inclusión de (1) una historia familiar de atopía, (2) el tipo de parto (vaginal vs. cesárea), y (3) la edad al momento del enrolamiento.

Todos los estudios incluidos excluyeron a los bebés con antecedentes de uso de antibióticos, eliminando la necesidad de usar esta variable como una covariable. Los autores analizaron por intención de tratar, específicamente, que el término de tratamiento binario se correspondiera con el tratamiento asignado.

La búsqueda arrojó 282 resúmenes, de los cuales 194 fueron revisados ??después de remover los duplicados, y 17 artículos de texto completo fueron evaluados para su elegibilidad. Cuatro ensayos controlados aleatorios doble ciego incluyendo 345 lactantes con cólicos (174 con probióticos y 171 con placebo) cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron incluidos en este MADPI. Los 4 estudios proporcionaron datos de participantes individuales.

Al evaluar el sesgo de publicación, los autores identificaron solo 1 ensayo registrado potencialmente elegible (NCT01855269) que se completó pero no se publicó. Se realizó un análisis de gráfico en embudo, y los datos de los 4 estudios aparecieron simétricos, sugiriendo que el sesgo de publicación era poco probable (datos no mostrados). Sin embargo, con < 10 estudios, la utilidad de los gráficos en embudo para revelar patrones fue limitada.³⁶

El informe selectivo de los resultados no fue una preocupación ya que los autores verificaron que los resultados de estudio analizados fueran debidamente enumerados en el registro del ensayo relevante y su resultado se basó en una medida estándar única y ampliamente utilizada: la duración del llanto y/o las molestias.

Los 4 ensayos incluyeron bebés amamantados con cólicos; solo 1 ensayo incluyó lactantes alimentados con fórmula con cólicos.²⁵ En el ensayo italiano, todas las madres de los bebés amamantados estaban con una dieta de eliminación de lácteos.²²