Asociación bidireccional entre la depresión y la epilepsia

? Introducción y objetivos

Clásicamente, las comorbilidades psiquiátricas observadas en pacientes epilépticos eran consideradas secundarias a la epilepsia. No obstante, en la actualidad se propone la existencia de una asociación bidireccional entre la depresión y la epilepsia debido a que el riesgo de padecer uno de los trastornos aumenta en presencia del otro. Esto se debería a mecanismos patogénicos en común entre ambas enfermedades.

En el presente estudio, los autores evaluaron la información disponible sobre la asociación entre la depresión y la epilepsia y propusieron mecanismos patogénicos alternativos potenciales implicados en dicha asociación.

? Estudios realizados con animales de experimentación

De acuerdo con los resultados de un estudio, las ratas con epilepsia denominadas genetic absence epilepsy rats from Strasbourg (GAERS) presentan conductas equivalentes a síntomas de depresión y ansiedad con una frecuencia significativamente mayor en comparación con los animales sin epilepsia. Dichas diferencias se observaron antes del inicio de la epilepsia y, en consecuencia, no fueron provocadas por las crisis, sino que se consideraron una expresión de comorbilidad neurológica y psiquiátrica.

En otro modelo de epilepsia en ratas, denominadas genetically epilepsy-prone rat (GEPR) también se observan conductas comórbidas equivalentes a la depresión. Estas ratas presentan defectos en la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica presináptica y posináptica que resultan en un déficit de arborización de las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas originadas en el locus coeruleus y en el núcleo del rafe, respectivamente.

En coincidencia, el tratamiento con drogas noradrenérgicas y serotoninérgicas se asocia con una disminución de las crisis. Además, en estudios clínicos se observó un papel patogénico en común de la serotonina en presencia de epilepsia y depresión, así como una mejoría de la epilepsia ante la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Los efectos anticonvulsivos de la serotonina se asociarían con mecanismos directos e indirectos. En este último caso se destaca la inhibición de los canales iónicos dependientes de voltaje y el efecto sobre los neurotransmisores inhibitorios y la síntesis de neuroesteroides.

Debe destacarse que el efecto anticonvulsivo de la serotonina tiene un comportamiento de “U invertida” ya que aumenta al incrementarse la concentración del neurotransmisor pero, ante un aumento aún mayor, se observa una reducción de los beneficios, posiblemente relacionada con un incremento significativo del nivel extracelular de glutamato.

En un estudio realizado con animales con estado epiléptico inducido por pilocarpina, se observó que, una vez finalizado el cuadro, aumentó el tiempo de inmovilidad y disminuyó el consumo de sacarina. Esto se acompañó por una disminución de la concentración y del recambio de serotonina en el hipocampo. Otros autores sugirieron que el estrés posnatal temprano acelera el proceso de encendido o kindling, lo cual se acompaña por un aumento de la ansiedad y con la facilitación del proceso de epileptogénesis.

? Otros mecanismos patogénicos

Tanto el glutamato como el GABA están implicados en la fisiopatología de la epilepsia, posiblemente debido a la disfunción de la regulación de ambos neurotransmisores

La hiperactividad del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS), manifestada ante la obtención de respuestas anormales en la prueba de supresión con dexametasona, constituye un marcador biológico de depresión mayor que también se observó en presencia de epilepsia.

En animales de experimentación se halló un aumento de la concentración sérica de corticoides durante el período interictal, que se correlacionó con la gravedad de la depresión. La administración de antagonistas de los corticoides inhibió la aceleración del encendido, en tanto que el aumento del nivel de corticoides se asoció con la presencia de estrés crónico.

Según lo informado, los corticoides en concentraciones elevadas son neurotóxicos y provocan daño neuronal, especialmente en el área CA3 del hipocampo, entre otras regiones cerebrales. La hiperactividad del eje HHS, observada tanto en presencia de epilepsia como de depresión, podría ser mediadora de la atrofia del hipocampo, los lóbulos frontales y otras regiones cerebrales.

Asimismo, el nivel excesivo de cortisol se asoció con una disfunción neuronal y cortical en presencia de depresión mayor debido a la acumulación de glutamato a nivel sináptico, entre otros mecanismos.

Tanto el glutamato como el GABA están implicados en la fisiopatología de la epilepsia, posiblemente debido a la disfunción de la regulación de ambos neurotransmisores. Es sabido que existe una interconexión entre los sistemas glutamatérgico y monoaminérgico. En consecuencia, las drogas serotoninérgicas y noradrenérgicas pueden interferir con la neurotransmisión glutamatérgica.