Valproato en trastornos neuropsiquiátricos

► Introducción

El valproato es un anticonvulsivo de amplio espectro, eficaz para tratar las convulsiones generalizadas y las parciales, y es utilizado para la epilepsia en más de 100 países. Este compuesto es administrado, además, muchas veces a personas con trastorno bipolar y está recomendado por diversas sociedades nacionales e internacionales de psiquiatría y farmacología como la primera línea de tratamiento de los episodios agudos de manía y para su prevención, solo o en combinación con otros fármacos. Si bien su efecto antidepresivo es pequeño, en ocasiones es utilizado también en pacientes con depresión bipolar; asimismo, muchos médicos lo usan para la profilaxis de las cefaleas.

La administración de valproato se asocia con mayores niveles cerebrales del neurotransmisor inhibitorio ácido gamma aminobutírico (GABA), posiblemente por su acción inhibitoria sobre la deshidrogenasa de semialdehído succínico (y, en consecuencia, la inhibición del catabolismo del neurotransmisor). Es posible que el valproato actúe, además, como un inhibidor de los canales dependientes de sodio regulados por voltaje y, por lo tanto, inhibiría la descarga de alta frecuencia de las neuronas.

Existen dudas sobre el mecanismo preciso por el cual el valproato actúa cuando se utiliza en individuos con trastornos neuropsiquiátricos; los efectos ansiolíticos y sedativos del GABA podrían ser útiles en ciertos pacientes con trastorno bipolar, y en individuos con migraña este neurotransmisor reduciría la neuroinflamación.

Varios de los mecanismos de acción identificados de este fármaco no parecen ser suficientes para explicar su eficacia en ciertas enfermedades, y se desconoce en gran medida la forma en la que interactúa con blancos celulares.

Existen pruebas de que el valproato y sus metabolitos se unen en forma covalente e irreversible a proteínas tisulares, pero no queda claro el resultado exacto de este fenómeno. El objetivo de la presente revisión es describir los hallazgos recientes relacionados con los efectos bioquímicos y genómicos del valproato, así como su importancia en el tratamiento de las enfermedades neuropsiquiátricas.

► Efectos sobre la quinasa ERK

Existen pruebas sobre la importancia de la vía de la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK, por sus siglas en inglés)en la neurogénesis, la supervivencia neuronal, la formación de dendritas y la plasticidad sináptica. Se cree que estos efectos dependen de la expresión de factores tróficos y protectores como Bcl-2; en modelos en animales con inducción de cambios en esta vía se observan alteraciones conductuales similares a las de los trastornos del estado de ánimo, como la hiperactividad, con  respuesta a los fármacos utilizados para tratarlos.

Existen pruebas de que el valproato activa la vía ERK mediante la acción sobre Ras, Raf y MEK, y la fosforilación de ERK se asocia con la activación del factor de transcripción Elk1 y, en consecuencia, con mayor expresión de c-Fos, además de mayor expresión de la proteína GAP43.

En ratas expuestas a valproato se observó una mayor concentración de Bcl-2 en la corteza frontal, así como mayores niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro, tanto en esa región como en el hipocampo. La inhibición de MEK evita el crecimiento de neuritas y la neurogénesis cortical inducidos por el valproato, pero no la diferenciación de progenitores neuronales del hipocampo.

En las células madre corticales de ratas expuestas a este fármaco se observa una mayor diferenciación GABAérgica, mientras que en cultivos in vitro, este compuesto promueve la maduración de neuronas que utilizan este neurotransmisor y favorece la expresión del receptor de GABA tipo A.

En estudios post mortem de seres humanos con trastorno bipolar se detectó una menor densidad neuronal (incluidas las sinapsis y las dendritas) y de la glía, especialmente en la región medial de la corteza prefrontal y también en el hipocampo y las áreas subcorticales. Se cree que estas alteraciones en la organización neuronal son, en parte, consecuencia de procesos neurodegenerativos relacionados con el fenotipo de esta enfermedad.

Los tratamientos crónicos con fármacos para los trastornos psiquiátricos se asociaron no sólo con mejoría clínica, sino con cambios morfométricos en regiones corticales relacionadas con la afección. Es posible que el uso de valproato mejore la formación de neuropilos y, de esta forma, revierta parcialmente las alteraciones neurodegenerativas relacionadas con el trastorno bipolar.

Se postula que ciertos efectos del valproato en la epilepsia podrían depender de este fenómeno (la acción trófica mediada por ERK), puesto que hay similitud entre algunos hallazgos fisiopatológicos en individuos con esta enfermedad y otros con trastornos afectivos; en los primeros puede observarse, en ocasiones, atrofia del hipocampo y otras estructuras.

Se cree que la interacción del valproato con la vía ERK podría depender del efecto de depleción del inositol inducido por el fármaco, lo que altera la síntesis de fosfatidilinositol, molécula importante en esta vía; otros mecanismos propuestos son la activación de receptores de tirosina quinasas de la superficie celular o la acumulación de lisofosfatidilcolina.

► Efectos sobre el ciclo de fosfoinosítido y otras vías

En pacientes con trastorno bipolar se observa mayor concentración de mioinositol en el lóbulo frontal y la corteza cingulada, y se cree que parte del mecanismo de acción antimaníaco del litio depende de la inhibición de la inositol monofosfatasa (enzima que forma mioinositol).

El valproato es un inhibidor indirecto no competitivo de la sintasa que crea el sustrato de esta fosfatasa, por lo que su mecanismo de acción en esta afección sería similar al del litio. Aún hay dudas sobre el papel de esta vía, puesto que el valproato y el litio son capaces de inducir cambios citoesqueléticos y de expresión génica por vías no relacionadas con el inositol.

La proteína quinasa (fosfoquinasa) C es un familia de quinasas de serina y treonina que fosforila proteínas como receptores para neurotransmisores y neuropéptidos, moléculas de señalización, factores de transcripción y proteínas del citoesqueleto. En el cerebro es posible encontrar esta proteína, especialmente en la presinapsis, y tras ser activada se transloca del citosol a la membrana celular por el receptor RACK1, con el fin de participar en la liberación de neurotransmisores.

En las superficies celulares de la corteza frontal y las plaquetas de sangre periférica de pacientes con trastorno bipolar se observa mayor presencia de esta proteína, en comparación con los controles, y en las membranas del hipocampo de ratas expuestas a litio en forma crónica hay menor concentración de fosfoquinasa C (fenómeno relacionado con la actividad antimaníaca del fármaco).