Interacciones farmacológicas de los antiepilépticos

► Introducción

 Alrededor de la cuarta parte de los enfermos con epilepsia reciben 2 o más antiepilépticos (AE); el porcentaje aumenta a más del 75% en los pacientes con epilepsia refractaria. La prescripción simultánea de AE con otros fármacos es casi inevitable en algún momento de la vida. Las enfermedades intercurrentes son particularmente frecuentes en los sujetos de edad avanzada con epilepsia; en ellos, el uso de AE con antihipertensivos, psicotrópicos, hipolipemiantes u otros fármacos es muy común. Dado que la mayoría de los AE tienen un índice terapéutico limitado, las interacciones farmacológicas clínicamente relevantes merecen una atención especial.

Las interacciones pueden ser farmacocinéticas o farmacodinámicas; las primeras suelen obedecer a cambios en el metabolismo y se asocian con modificaciones de los niveles plasmáticos del fármaco afectado. En cambio, las interacciones farmacodinámicas ocurren en el sitio de acción y no inducen cambios en la concentración sérica del fármaco afectado. Sin embargo, en la práctica la clasificación de las interacciones farmacológicas por su relevancia clínica es difícil porque las consecuencias varían mucho de un enfermo a otro, en función de diversos factores, como la dosis y los niveles plasmáticos de los fármacos, el estado clínico del paciente y su genotipo, las enfermedades asociadas y los tratamientos indicados.

►  Interacciones farmacocinéticas

♦ Inducción enzimática

 La carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona son inductores enzimáticos (IE) de amplio espectro porque estimulan muchas isoenzimas del sistema hepático citocromo P-450, como también las uridina glucuronil-transferasas (UGT) y la epóxido hidroxilasa. La oxcarbazepina, el acetato de eslicarbazepina, el felbamato, la rufinamida, el topiramato (en dosis de 200 mg por día o más altas) y el perampanel (en dosis de 8 mg por día o más) son IE débiles. La lamotrigina por lo general no interactúa con las enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos; sin embargo, cuando se la administra en dosis de 300 mg por día provoca una reducción de alrededor del 20% en los niveles séricos del levonorgestrel.

 Para que ocurra inducción enzimática es necesaria la síntesis de nuevas enzimas, y las consecuencias se observan días después de comenzado el tratamiento combinado. El efecto típico consiste en el aumento del metabolismo del fármaco afectado, con reducción de los niveles séricos y de la actividad farmacológica. Por el contrario, cuando el IE se interrumpe, los niveles plasmáticos del fármaco y los efectos adversos asociados aumentan. Para ciertos fármacos cuya actividad depende de la transformación en metabolitos activos, los IE pueden motivar incrementos de los niveles plasmáticos y mayor efecto clínico.

 La inducción enzimática puede ocasionar efectos muy desfavorables, en especial cuando los fármacos afectados sufren importante metabolismo de primer paso, como la felodipina y la nisoldipina. En estos casos, el aumento del metabolismo de primer paso se acompaña de una reducción considerable de la biodisponibilidad del fármaco involucrado, cuya concentración plasmática puede reducirse hasta un 90%, con pérdida de la eficacia clínica.

 La carbamazepina es un IE de la CYP3A4 que estimula el metabolismo de otros sustratos de la isoenzima, como estatinas, antagonistas dihidropiridínicos de los canales del calcio y muchos esteroides. Cabe destacar que la magnitud de las interacciones farmacológicas mencionadas varía mucho de un paciente a otro y, por ende, es difícilmente predecible.

♦ Inhibición enzimática

 El ácido valproico de considera un inhibidor enzimático de amplio espectro porque inhibe la actividad de las enzimas UGT (UGT1A4 y UGT2B7), CYP2C9 y, más débilmente, CYP2C19 y CYP3A4. La oxcarbazepina, la eslicarbazepina y el topiramato son inhibidores enzimáticos débiles de CYP2C19 y se asocian con aumentos moderados (habitualmente inferiores al 50%) de la concentración plasmática de fenitoína, un AE parcialmente metabolizado por CYP2C19.

El felbamato es un inhibidor de CYP2C19; si bien la rufinamida también induce incrementos leves (habitualmente < 20%) de los niveles séricos de fenobarbital y de fenitoína, los mecanismos involucrados no se conocen con precisión. El perampanel aumenta los niveles séricos de oxcarbazepina un 35%, en promedio.

 La inhibición enzimática clásicamente motiva una reducción del metabolismo del fármaco afectado, con incrementos de los niveles séricos a un nuevo estado de equilibrio. A diferencia de la inducción enzimática, la inhibición enzimática ocurre rápidamente. El tiempo necesario para la desaparición del efecto inhibitorio, luego de interrumpida la administración del fármaco, depende de la vida media del fármaco afectado y del fármaco inhibitorio.

 El ácido valproico es un inhibidor de la UGT1A4 y se asocia con aumentos predecibles de los niveles plasmáticos de los sustratos de esa enzima, como la lamotrigina. Asimismo, la eritromicina, un inhibidor de la CYP3A4, induce un aumento considerable de los niveles séricos de carbamazepina, un sustrato de CYP3A4.

♦ Otros mecanismos involucrados en las interacciones farmacocinéticas

 Las interacciones que afectan la absorción gastrointestinal no son frecuentes; sin embargo, la absorción de la fenitoína se compromete cuando se la administra por medio de tubos de alimentación enteral. La absorción de algunos AE también se ve afectada por la ingesta simultánea de ciertos antiácidos.

 Algunos AE, en particular la fenitoína y el ácido valproico, se unen fuertemente a las proteínas del plasma, y cuando se administran junto con otros fármacos con fuerte unión a las proteínas plasmáticas puede ocurrir un desplazamiento. El ejemplo más común es el desplazamiento de la fenitoína por efecto del ácido valproico. Este tipo de interacciones farmacológicas debe ser tenido en cuenta cuando se interpretan los niveles séricos de los fármacos, ya que los ensayos bioquímicos suelen medir la totalidad de la droga en el plasma, pero no los niveles de la droga libre, farmacológicamente activa.

 El pasaje de algunos fármacos al cerebro está regulado por proteínas transportadoras, como la P-gp. Se ha referido una expresión excesiva de dichos transportadores en el cerebro de los pacientes con epilepsia focal refractaria y podría ser un mecanismo involucrado en la resistencia a ciertos AE. La presencia de P-gp en otros órganos puede afectar la absorción, la distribución y la excreción de un amplio grupo de fármacos.

► Interacciones farmacodinámicas

Los fármacos pueden interactuar en el sitio de acción y asociarse con efectos de potenciación (interacciones sinérgicas) o antagonismo. Las interacciones farmacodinámicas son difíciles de documentar de manera objetiva, ya que la eficacia y la tolerabilidad solo pueden valorarse en el contexto de los trabajos clínicos.

► Interacciones entre los AE

♦  Interacciones asociadas con la disminución de los niveles plasmáticos del fármaco afectado

Los 4 principales AE IE (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona) estimulan el metabolismo y reducen los niveles plasmáticos de la mayoría de los otros AE, con reducción de la eficacia de los fármacos afectados cuyas dosis, por lo general, deben ser aumentadas (concepto válido para el ácido valproico, la lamotrigina y la tiagabina). La depuración del perampanel aumenta 3 a 4 veces cuando se lo administra en simultáneo con carbamazepina y tiagabina, respectivamente.

La inducción enzimática también se asocia con mayores fluctuaciones de los niveles séricos durante el intervalo entre las dosis, de modo que los efectos adversos y la eficacia pueden ser intermitentes. En estos casos, la administración más frecuente o el uso de preparados de liberación prolongada pueden mejorar la respuesta clínica.

♦ Interacciones asociadas con el aumento de los niveles plasmáticos del fármaco afectado

El ejemplo más importante es el aumento de los niveles séricos de lamotrigina y fenobarbital como consecuencia de la inhibición de su metabolismo por el ácido valproico. La vida media de la lamotrigina aumenta 2 a 3 veces cuando se la utiliza en simultáneo con ácido valproico. En los adultos, el metabolismo de la lamotrigina se inhibe al máximo cuando el ácido valproico se administra en dosis de alrededor de 500 mg por día; sin embargo, las dosis más altas no inducen mayor inhibición del metabolismo.

En este contexto, y con el objetivo de reducir el riesgo de exantemas potencialmente mortales, la lamotrigina debe indicarse en dosis iniciales más bajas y aumentarse mucho más lentamente en los enfermos que reciben, también, ácido valproico. Asimismo, la dosis de mantenimiento de la lamotrigina, cuando se la utiliza simultáneamente con ácido valproico, debe ser inferior.

Si bien no existe riesgo de toxicidad dermatológica cuando el ácido valproico se agrega al tratamiento con dosis estables de lamotrigina, pueden ocurrir efectos adversos neurológicos si la dosis de lamotrigina no se reduce en alrededor del 50% cuando se alcanza la dosis recomendada de ácido valproico para los adultos, de 250 a 500 mg por día. Cuando se interrumpe la administración de ácido valproico, la dosis de lamotrigina se debe ajustar nuevamente.