Progresos en fibrosis quística

≈ INTRODUCCIÓN

La fibrosis quística es una enfermedad rara con corta expectativa de vida que afecta a unas 32.000 personas en Europa y alrededor de 85.000 personas en todo el mundo. En la mayoría de los países de la Unión Europea (UE), los pacientes adultos ahora superan en número a los pacientes pediátricos, pero la mediana de edad de muerte sigue siendo baja, en aproximadamente 28 años. Sin embargo, para los pacientes nacidos en los últimos 15 años, la mediana de sobrevida predicha en el Reino Unido es actualmente mayor de 50 años. El número de pacientes notificados a los registros de enfermedades a nivel mundial se eleva constantemente debido a la amplia implementación de su detección en los recién nacidos, al aumento del diagnóstico en países de ingresos bajos y medios, y a la mejora en la sobrevida.

La fibrosis quística es causada por mutaciones en un gen - regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) - , que codifica un canal iónico epitelial para el pasaje de cloro y bicarbonato. La mayoría de los pacientes en última instancia desarrollan una enfermedad pulmonar progresiva con obstrucción mucosa de las vías respiratorias, infección bacteriana e inflamación a pesar de los tratamientos sintomáticos intensos (es decir, estándar), que no tratan la causa molecular de la enfermedad (es decir, la proteína CFTR defectuosa).

Estos tratamientos sintomáticos incluyen mucolíticos para disolver el moco espeso, antibióticos para tratar o prevenir infecciones y agentes antiinflamatorios para amortiguar la inflamación crónica. Sin embargo, los tratamientos que actúan a nivel del defecto molecular del CFTR son necesarios para bloquear la serie de eventos que conducen a la enfermedad pulmonar progresiva.

La fibrosis quística se considera una enfermedad modelo ya que muchos estudios allanaron el camino para otros trastornos genéticos raros

Los pacientes tienen una amplia gama de fenotipos clínicos, que pueden ser parcialmente explicados por las aproximadamente 2000 mutaciones del gen de CFTR identificadas hasta ahora (ver Base de Datos de Mutaciones en la Fibrosis Cística), de las cuales sólo unas 200 han sido caracterizadas en términos de responsabilidad de la enfermedad. Otros factores genéticos, celulares y ambientales, que siguen siendo en gran parte desconocidos, también modifican el curso clínico de la enfermedad y la respuesta de cada individuo al tratamiento.

La fibrosis quística se considera a menudo como una enfermedad modelo, ya que muchos estudios pioneros en genética, patogénesis celular y molecular, y descubrimiento de fármacos que se han realizado en la fibrosis quística allanaron el camino para otros trastornos genéticos raros. Además, la evidencia demuestra que la proteína CFTR tiene un papel clave en varias condiciones respiratorias de alta relevancia para la salud pública que son cada vez más frecuentes en la UE, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, estimada como la cuarta causa de muerte en todo el mundo), en las que se ha demostrado la falta de CFTR funcional en la superficie celular.

Se piensa incluso que la proteína CFTR tiene un rol en las enfermedades respiratorias relacionadas con el tabaquismo, ya que la pérdida de CFTR en la membrana plasmática es un evento principal y temprano en las células expuestas al humo del cigarrillo y a las poluciones. Estos hallazgos llevaron a algunos investigadores a considerar la EPOC y el tabaquismo intensivo como una deficiencia adquirida del CFTR, en contraste con la fibrosis quística genética.

En esta revisión, los autores destacan el progreso tanto en los tratamientos sintomáticos estándar como en las nuevas terapias dirigidas al defecto molecular en el CFTR. En el campo de rápido movimiento de la investigación sobre fibrosis quística, la discusión de estas nuevas terapéuticas puede considerarse como una actualización de la revisión del 2013 en The Lancet Respiratory Medicine. El enfoque aquí es destacar los ensayos recientes y en curso en lugar de los ensayos previos o estudios pre-clínicos.

Comprensiblemente, la mayor atención y los recursos están ahora centrados en la corrección del defecto molecular con moduladores del CFTR, es decir, correctores y potenciadores. Sin embargo,se debe destacar que ninguna de estas terapias son suficientemente eficaces para ser utilizadas como tratamientos autónomos en el presente. Incluso las más exitosas de estas terapias (es decir, ivacaftor en pacientes con una mutación de clase III) se usa en combinación con las terapias estándar existentes.

Durante el tratamiento con ivacaftor, el valor del cloruro del sudor, un marcador de la función del CFTR, se acerca, pero no alcanza, el rango normal.  Además, aunque el beneficio clínico de la droga es impresionante (una mejoría predicha del 10% del volumen espiratorio forzado en 1 segundo [VEF₁]), la progresión de la enfermedad no se detiene: se estima que el tratamiento sólo reducirá a la mitad la tasa de disminución del VEF₁.

Además, durante el tratamiento con ivacaftor, los pacientes tienen exacerbaciones pulmonares y otras complicaciones pulmonares. Así, hasta que las manifestaciones de la enfermedad puedan prevenirse erradicando la causa de raíz y bloqueando enteramente la cascada fisiopatológica, las terapias sintomáticas convencionales, que permiten a los pacientes vivir hasta la edad adulta, siguen siendo importantes.

La investigación para optimizar estas modalidades de tratamiento sigue siendo altamente relevante para los pacientes con fibrosis quística y también podría beneficiar a los pacientes con otras enfermedades pulmonares crónicas, como la fibrosis no quística, las bronquiectasias y la EPOC.

En esta sección, se analiza la evolución de las estrategias para restaurar la capa líquida de la superficie de la vía aérea y mejorar el aclaramiento mucociliar, para amortiguar la respuesta inflamatoria excesiva en el pulmón y controlar la infección pulmonar crónica.

► Restauración del líquido de la superficie de las vías respiratorias y aclaramiento mucociliar

Las características centrales en la fisiopatología de la enfermedad pulmonar de la fibrosis quística son las secreciones anormalmente viscosas y el aclaramiento mucociliar deficiente, lo que conduce a la obstrucción de las vías respiratorias. La ausencia de secreción de cloruro y bicarbonato a través del canal del CFTR, acoplado al exceso de absorción de iones de sodio a través del canal epitelial de sodio (ENaC, que no es regulado en menos por el CFTR), conduce a la insuficiente secreción de agua hacia la capa de líquido superficial de la vía aérea.

Si esta insuficiencia resulta directamente en una disminución de la altura de la capa periciliar, o si el aumento de la presión oncótica en la capa mucosa superpuesta empuja la capa periciliar hacia abajo (el nuevo modelo llamado "gel-en-el-cepillo"), está bajo investigación. En la actualidad, la inhalación de solución salina hipertónica y manitol se utiliza para mejorar la hidratación de las vías respiratorias alterando la osmolaridad de la superficie líquida de las vías respiratorias.

La dornasa alfa (es decir, ADNasa-1 recombinante humana) aumenta el aclaramiento mucociliar disminuyendo la viscosidad del esputo y es parte del cuidado estándar para la fibrosis quística. Como se muestra en el Estudio Epidemiológico de la Fibrosis Quística, el uso de la dornasa alfa se asocia con una reducción en la tasa de disminución del VEF₁.

Sin embargo, alrededor del 30% de los pacientes pueden ser no respondedores, probablemente debido a la insuficiente concentración de magnesio en el esputo necesaria para la actividad de DNasa-1 o el contenido excesivo de actina en el esputo, el inhibidor natural de la DNasa-1. Cuando se evaluó in vitro, el PRX-110, una forma recombinante de la DNasa-1 humana expresada en células vegetales, fue más resistente que la dornasa alfa al efecto inhibidor de la actina. Otra estrategia es utilizar agentes de  despolimerización de la actina tales como gelsolina o polianiones (por ejemplo, poliaspartato), que esperan nuevas pruebas de profundización de conceptos.

Para restaurar aún más el aclaramiento mucociliar, se consideran los inhibidores de los ENaC  como terapia independiente en combinación con los hidratadores existentes, como la solución salina hipertónica, o en combinación con moduladores del CFTR. En efecto, los inhibidores del ENaC se sitúan entre el tratamiento sintomático para mejorar el aclaramiento mucociliar y las terapias destinadas a mejorar el defecto molecular dirigiéndose a los canales no-CFTR (ver a continuación).

► Reducción segura de la excesiva inflamación pulmonar

"El balance entre inflamación excesiva (que contribuye al daño pulmonar) e inflamación insuficiente (que posiblemente permite la progresión a una enfermedad más invasiva) necesita ser mantenido"

La compleja asociación entre inflamación y enfermedad pulmonar en la fibrosis quística se ha revisado anteriormente. El sello distintivo de la enfermedad pulmonar por fibrosis quística es la infección por bacterias y otros patógenos. Sin embargo, en comparación con la enfermedad  pulmonar en otros trastornos, en la fibrosis quística la inflamación asociada se incrementa, pero sigue siendo ineficaz para eliminar patógenos del pulmón.

La inflamación pulmonar en la fibrosis quística es impulsada por los neutrófilos, que contribuyen al daño estructural de los pulmones, por ejemplo mediante la liberación de la elastasa de neutrófilos. Aunque el mecanismo no se entiende completamente, otro sello distintivo es la invasividad reducida de los agentes patógenos a pesar de la alta carga bacteriana local.

Por lo tanto, el balance entre inflamación excesiva (que contribuye al daño pulmonar) e inflamación insuficiente (que posiblemente permite la progresión a una enfermedad más invasiva) necesita ser mantenido, y las potentes terapias antiinflamatorias han demostrado empeorar la enfermedad pulmonar por fibrosis quística. Las estrategias terapéuticas que disminuyen sólo modestamente la respuesta inflamatoria, promueven la resolución de la inflamación y aumentan la actividad antiproteasa o antioxidante local podrían resultar más seguras y están siendo exploradas.

En un ensayo clínico de 4 años en pacientes de 6 a 14 años de edad, la administración de esteroides sistémicos a altas dosis (prednisona 2 mg/kg de peso corporal) en días alternos se discontinuó prematuramente debido a severas preocupaciones de seguridad. El tratamiento a bajas dosis (prednisona 1 mg/kg de peso corporal) en días alternos mostró un pequeño beneficio en mediciones repetidas del VEF₁ (% predicho) pero se asoció de nuevo con graves efectos secundarios, como retraso del crecimiento, cataratas e infección más frecuente por Pseudomonas.

Los esteroides inhalados no tienen un beneficio probado. El leucotrieno B4 (LTB4) es un potente activador de las respuestas inflamatorias mediadas por neutrófilos, macrófagos y monocitos, y su concentración está aumentada en los pulmones de los pacientes con fibrosis quística. En un ensayo clínico con el antagonista del receptor LTB4 BIIL 284, el tratamiento activo se asoció con aumento de las exacerbaciones pulmonares en pacientes adultos. En un modelo animal, BIIL 284 aumentó la incidencia de infecciones bacterianas en el pulmón de ratón.

Por lo tanto, las estrategias antiinflamatorias existentes están restringidas principalmente a los fármacos no esteroides. El ibuprofeno oral a altas dosis disminuye la tasa de disminución de la función pulmonar, pero el temor a efectos secundarios serios y la necesidad del monitoreo del nivel de droga limita severamente su uso. En 2015, se identificó que el ibuprofeno tenía alguna actividad correctora del CFTR en un ensayo de células epiteliales bronquiales humanas y en un modelo de ratón.

Con los tratamientos que buscan disminuir la inflamación, una expectativa más realista es disminuir las exacerbaciones y estabilizar la función pulmonar (es decir, menor disminución) más que alcanzar una mejora aguda en la función pulmonar. Obviamente, se necesita un período de tratamiento más largo para medir estos resultados. Varios nuevos compuestos están siendo estudiados en ensayos clínicos. El acebilustat es una pequeña molécula que bloquea la enzima leucotrieno A4 hidrolasa, disminuyendo así la producción de LTB4. El objetivo del acebilustat es reducir la obstrucción de la vía aérea bloqueando el influjo excesivo de neutrófilos y su activación.

En un ensayo clínico de fase 1 con acebilustat oral (50 mg y 100 mg una vez al día) durante 15 días en 17 pacientes adultos con fibrosis quística y enfermedad pulmonar leve a moderada, se observaron tendencias positivas en los biomarcadores de sangre y esputo, incluyendo el LTB4, sin cambios en la microbiología del esputo. El ensayo de fase 2 previsto, EMPIRE-CF (ClinicalTrials.gov, identificador NCT02443688), tendrá como objetivo mostrar una reducción de las exacerbaciones pulmonares y una disminución del VEF₁.

El compuesto antiinflamatorio oral ácido ajulémico (Resunab) está diseñado para mejorar la resolución de la inflamación crónica mediante la unión y activación del receptor cannabinoide tipo 2, que está presente en células inmunes tales como monocitos, células T y células B. El ácido ajulémico induce la apoptosis de las células T, inhibe la migración de leucocitos, reduce la liberación de citoquinas (por ejemplo, IL-6 e IL-8), disminuye la producción de LTB4, y aumenta la producción del antiinflamatorio lipoxina A4. El fármaco tuvo un perfil de seguridad favorable en un ensayo de fase 1 y se progresará a ensayos de fase 2 en fibrosis quística (NCT02465450) y dermatomiositis.

La investigación sobre estrategias que aumentan la actividad antiproteasa y antioxidante local para combatir el daño mediado por neutrófilos ha estado activa durante más de una década, pero su progreso es lento. El interés continuo se explica por la seguridad de estos enfoques; desgraciadamente, la eficacia ha sido más difícil de probar.

En un estudio multicéntrico abierto de Alemania en 52 pacientes con fibrosis quística, infección pulmonar por pseudomona y aumento de los niveles de elastasa libre en el esputo inducido, la inhalación diaria de α1 antitripsina (25 mg) durante 4 semanas resultó en un aumento de los niveles de α1 antitripsina  en el esputo y en reducciones de los niveles de elastasa libre y de las concentraciones de IL-8, TNF-α, IL-1β, y LTB4; disminución de la proporción de neutrófilos; y reducción en el recuento de colonias de Pseudomonas aeruginosa.

Sin embargo, estos cambios no se asociaron con ninguna modificación en la función pulmonar. En un estudio fase 2 doble ciego (NCT01684410), dosis más altas (es decir, 100 mg y 200 mg) de α1 antitripsina aerosolizada (una preparación líquida del inhibidor de proteinasa α1 purificado a partir de pool de plasma humano) inhaladas diariamente a través de un nebulizador durante 3 semanas fueron seguras y bien toleradas.

Se ha intentado aumentar la cantidad de glutatión antioxidante en los pulmones, ya sea por inhalación de glutatión (que es transportado deficientemente por el CFTR) o por administración oral de la prodroga N-acetilcisteína, que luego se convierte en glutatión. Aunque hubo algunos cambios en los parámetros inflamatorios con el glutatión inhalado, no se observó un cambio sostenido en las exacerbaciones o en la función pulmonar en un ensayo de 6 meses posterior.

A la inversa, en un ensayo doble ciego de 24 semanas con N-acetilcisteína oral (n = 70), no se observaron cambios en los marcadores inflamatorios (por ejemplo, elastasa de neutrófilos en esputo o IL-8 en plasma), pero la función pulmonar se estabilizó sin un cambio significativo en las exacerbaciones pulmonares. Sin embargo, en vista del pequeño tamaño de la muestra, la posibilidad de que esto sea un hallazgo casual no puede ser excluido. Los autores plantearon la hipótesis de otros mecanismos de acción potenciales, como un efecto positivo de la N-acetilcisteína en otras vías de la inflamación o en el tráfico del CFTR.

► Control eficaz de la infección pulmonar crónica: tratamientos más allá de los antibióticos

El uso intensivo de antibióticos orales, inhalados y sistémicos ha mejorado indudablemente la sobrevida de los pacientes con fibrosis cística y sigue siendo uno de los tratamientos más destacados. Sin embargo, en última instancia, las especies de Pseudomonas desarrollarán una amplia resistencia a los antibióticos y también emergerán patógenos cada vez más difíciles de tratar, como Burkholderia Cepacia, especies de Achromobacter, micobacterias atípicas y hongos.

El desarrollo de nuevos antibióticos inhalados y de dispositivos de inhalación mejores y más rápidos ha sido el tema de varias revisiones recientes. Por lo tanto, los autores se centraron en  estrategias distintas de los antibióticos para combatir la infección pulmonar crónica en la fibrosis quística.

La producción de biofilm es un mecanismo común de adaptación durante la infección crónica, y es típico de la infección crónica por Pseudomonas en la fibrosis quística pulmonar. La interrupción del biofilm podría ayudar a erradicar las especies de Pseudomonas, y varias estrategias que se están explorando incluyen sacáridos tales como el β-glicano liposomal y el OligoG, un oligosacárido derivado de algas marrones. Se ha demostrado la seguridad y la tolerabilidad del OligoG nebulizado en voluntarios sanos y en pacientes, y los patrones de deposición pulmonar después de la inhalación están siendo actualmente estudiados.

Otro compuesto que se ha reportado como disruptor del biofilm (por un mecanismo aún desconocido), la cisteamina oral, está siendo evaluado en un ensayo de fase 1 sobre tolerabilidad y farmacocinética. Curiosamente, se ha reportado que este compuesto, en combinación con un flavonoide del té, rescata el tráfico de Phe508del-CFTR mediante la restauración de la autofagia.

Las concentraciones de óxido nítrico disminuyen en el aire exhalado de los pacientes con fibrosis quística en comparación con los individuos sanos. La importancia de este descubrimiento no está completamente clara, pero se ha relacionado con la mayor susceptibilidad a la infección. Los intentos de aumentar la producción de óxido nítrico por inhalación de interferón-γ para estimular la óxido nítrico sintetasa resultaron inseguros, ya que se observaron más exacerbaciones en pacientes que recibieron la mayor dosis; ni el tratamiento a altas dosis ni el tratamiento a bajas dosis demostraron beneficios sobre la función pulmonar, los marcadores inmunológicos del esputo o la densidad de las bacterias. 

Las estrategias para aumentar la concentración de óxido nítrico sin interferir con la compleja señalización celular inflamatoria parecen más seguras, pero la eficacia de estos enfoques está aún siendo demostrada. La inhalación directa de óxido nítrico disminuyó efectivamente la carga bacteriana en un modelo de neumonía por P. aeruginosa en ratas. La seguridad y tolerabilidad de la inhalación de óxido nítrico (160 ppm durante 30 min tres veces al día) también han sido evaluadas en pacientes con fibrosis quística, y se observaron al menos reducciones transitorias en la carga bacteriana.

Las concentraciones de óxido nítrico en las vías respiratorias también pueden aumentarse por inhalaciones repetidas de L-arginina, el sustrato para la óxido nítrico sintetasa. En un ensayo piloto, la inhalación de 500 mg de L-arginina dos veces al día durante 2 semanas fue bien tolerada, y el VEF₁ aumentó en promedio 56 ml, aunque este aumento no fue significativo; no se informaron cambios en los marcadores de inflamación del esputo.

El interés en el tratamiento con bacteriófagos, es decir, virus que infectan y replican en cepas específicas de bacterias, está creciendo.  Especialmente para los pacientes colonizados con organismos multirresistentes, el control de la infección con el tratamiento con bacteriófagos podría ser un último recurso. Hasta el presente no se ha iniciado ningún ensayo clínico, pero se está avanzando en la preparación de un trabajo específico para fibrosis quística. Se ha demostrado que los bacteriófagos anti-Pseudomonas retienen su actividad cuando son nebulizados. Las normas estrictas de seguridad impuestas por las autoridades sanitarias son uno de los obstáculos para evaluar la eficacia de esta terapia en la práctica clínica.

Finalmente, un área de investigación nueva y en amplia expansión es la microbiota pulmonar, pero una discusión completa sobre este tema está más allá del alcance de esta revisión. El conocimiento de la microbiota del pulmón ha cambiado considerablemente la forma en que es vista la infección pulmonar en la fibrosis quística. Las vías respiratorias saludables son colonizadas por un amplio espectro de bacterias. Por el contrario, en las vías respiratorias de los pacientes con fibrosis quística, la diversidad y riqueza de las especies disminuyen a medida que la enfermedad progresa y disminuye la función pulmonar. Sin embargo, este mejor conocimiento de la comunidad microbiana aún no se ha traducido en un uso más juicioso o eficiente de los antibióticos durante las exacerbaciones. Se ha iniciado un proyecto financiado por la UE y un ensayo clínico para abordar estas cuestiones y llenar este vacío de conocimiento.