En niños preescolares | 22 AGO 16

Prevención de exacerbaciones de sibilancias recurrentes

La mitad de los niños experimentan uno o más episodios de sibilancias hasta los 6 años de edad con morbilidad sustancial, carga para el cuidador, y costos de cuidado de la salud
Autor/a: Sunitha V. Kaiser, Tram Huynh, Leonard B. Bacharier, Jennifer L. Rosenthal, Leigh Anne Bakel, Patricia C. Parkin, Michael D. Cabana Fuente: Pediatrics 2016; 137 Preventing Exacerbations in Preschoolers With Recurrent Wheeze: A Meta-analysis
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Introducción

La mitad de los niños experimentan uno o más episodios de sibilancias hasta los 6 años de edad, y estos episodios de sibilancias conducen a una morbilidad sustancial, una carga para el cuidador, y costos de cuidado de la salud. En los Estados Unidos, los costos sanitarios directos anuales debido al asma en niños exceden los $50 billones de dólares, y las tasas de visitas a urgencias relacionadas con el asma y hospitalizaciones son más altas entre niños en edad preescolar.

Las estrategias óptimas para la prevención de exacerbaciones graves de asma en esta población no están bien definidas. Las guías 2007 del Programa Nacional de Educación y Prevención de Asma recomiendan que los niños preescolares pueden clasificarse en términos de la gravedad del asma, y los que tienen asma persistente, deben iniciar corticosteroides inhalados (CTI) diarios para prevenir exacerbaciones severas.

Se ha demostrado que los CTI diarios reducen significativamente las exacerbaciones en niños de edad preescolar, especialmente aquellos con síntomas persistentes. Sin embargo, existe preocupación acerca de los efectos sobre el crecimiento lineal con el tratamiento prolongado, y los si los CTI no modifican el desarrollo del asma o mejoran la función pulmonar después de ser discontinuados.

La mayoría de los niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes tienen exacerbaciones intermitentes, pero a veces graves, desencadenadas por infecciones virales de las vías respiratorias superiores (IVRS) y síntomas mínimos entre las exacerbaciones. Este patrón de enfermedad se ha llamado sibilancias virales episódicas (SVE) o sibilancias intermitentes severas. A pesar de que los cuadros de sibilancias y los fenotipos en los niños pequeños pueden cambiar en un corto período de tiempo, los estudios recientes examinaron estrategias dirigidas por fenotipo para prevenir exacerbaciones graves, así como estrategias alternativas a los CTI diarios.

Dos estrategias alternativas incluyen CTI intermitentes (iniciados en el comienzo de una IVRS) y el inhibidor de leucotrienos montelukast. Ambas estrategias ofrecen ventajas potenciales al personal de salud y a los cuidadores ya que disminuyen la carga y los riesgos del uso diario de CTI. La guía más reciente de la Iniciativa Global  de Asma de 2015, que integra estos estudios recientes, recomienda considerar los CTI intermitentes en los niños en edad preescolar con SVE.

Debido a la complejidad del manejo de los niños en edad preescolar con sibilancias recurrentes, existe una sustancial variación con respecto a la práctica existente en cuanto a la elección de la terapia para la prevención. Dada la magnitud de la carga de morbilidad y los costos de salud de las sibilancias recurrentes en niños en edad preescolar, es primordial determinar la estrategia terapéutica óptima para la prevención de las exacerbaciones graves en estos niños.

El objetivo principal de esta revisión sistemática y metaanálisis es sintetizar la evidencia de los efectos de los CTI diarios, los CTI intermitentes, y el montelukast como estrategias para la prevención de las exacerbaciones graves en los niños de edad preescolar con sibilancias recurrentes.

El objetivo secundario de los autores es sintetizar la evidencia de los efectos de estas estrategias preventivas en fenotipos específicos de niños preescolares con sibilancias recurrentes. El trabajo de los autores tiene por objeto actualizar y construir una revisión reciente del diagnóstico, manejo y pronóstico de las sibilancias en edad preescolar. Estos datos deberían ayudar a todos los médicos de atención primaria de niños pequeños, proporcionando cuidado especial a los niños con sibilancias recurrentes, y durante las exacerbaciones agudas.


MÉTODOS

Los autores realizaron y reportaron esta revisión sistemática de acuerdo con los Ítems de Preferencia de Reporte para las Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis. Los autores no registraron un protocolo.

Búsqueda de la literatura

En la consulta con un médico bibliotecario, los autores crearon estrategias de búsqueda en 3 bases de datos (Medline, Embase, y CENTRAL) desde el inicio hasta febrero de 2015. La estrategia de búsqueda detallada para Medline y Embase se encuentra en el Apéndice Suplementario. En pocas palabras, la búsqueda utilizó términos para glucocorticoides (glucocorticoides / y una lista detallada de todos los medicamentos indexados dentro de la categoría de glucocorticoides), montelukast, asma (asma / o estado asmático / o asma o * reactividad de las vías respiratorias * o * sibilancias), e inhalado (inhalatorio o nebulizador / o vaporizador / o inhalador / y términos relacionados), limitado a los estudios en seres humanos y niños.

También se realizaron búsquedas de resúmenes de las Sociedades Académicas Pediátricas (2002-2014) y de las conferencias de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (1996-2015), de las listas de referencias de todos los documentos incluidos y de las revisiones pertinentes identificadas, y de las 200 citas desde Google Académico (utilizando términos como "asma", "sibilancias", "niño", "esteroide" y "montelukast").

Criterios de inclusión del estudio

Los estudios se consideraron elegibles para la inclusión si cumplían los criterios en relación con la población, la intervención y el comparador, los resultados y el diseño del estudio. Los participantes fueron niños ≤ 6 años con asma o sibilancias recurrentes (al menos 2 episodios el año anterior). Los estudios que incluyeron sólo niños <2 años fueron excluidos debido a la potencial superposición con la bronquiolitis en este grupo de edad. Los autores incluyeron los estudios que comparan las siguientes intervenciones: uso diario de CTI versus placebo, CTI intermitentes versus placebo, CTI diarios versus CTI intermitentes, o cualquier régimen de CTI versus cualquier régimen de montelukast.

Los autores incluyeron todos los estudios que informaran sobre la medida de resultado: exacerbaciones severas de sibilancias que requieran corticosteroides sistémicos (orales o intravenosos). Las exacerbaciones graves fueron elegidas como el resultado primario porque son un resultado importante para el paciente que tienen consecuencias significativas para los niños, los cuidadores, y el sistema de salud. Sólo se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECAs). Se revisaron guías, opiniones, comentarios, resúmenes, y cartas a los editores ​​para identificar cualquier dato primario; sin embargo, estos tipos de publicación no se incluyeron debido a la falta de revisión por pares y a la incapacidad para juzgar el sesgo.

Proceso de selección de los estudios

Todos los títulos y los resúmenes se agruparon en EndNote (Thompson Reuters, Philadelphia, PA), y los duplicados se suprimieron. Dos autores de la revisión revisaron de forma independiente todos los títulos y resúmenes para evaluar que estudios cumplieron los criterios de inclusión. Se recuperaron copias de texto completo de todos artículos potencialmente relevantes para revisión. Los desacuerdos no resueltos en la inclusión fueron remitidos a un tercer autor de la revisión.

Extracción y manejo de los datos

Los datos fueron obtenidos a través de un formulario de extracción de datos estandarizado. Se anotó el diseño del estudio, las características del paciente (edad, sexo, atopía, antecedentes familiares), la intervención (dosis, frecuencia, duración), grupos de intervención y de comparación, calidad metodológica, y los resultados clave. Se estableció contacto con los autores correspondientes para obtener información que no estaba disponible en el artículo de la revista. Este proceso no fue cegado al origen del manuscrito (revista, autores, institución).

Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos

La calidad metodológica de todos los estudios se evaluó con la herramienta de Riesgo de Sesgo Cochrane, que evalúa los estudios para riesgo de sesgo en la selección, el rendimiento, la detección, la deserción, o el reporte. Este proceso no fue cegado al origen del manuscrito.  Las evaluaciones de calidad del estudio fueron incorporadas en un análisis de sensibilidad y en las conclusiones finales.

Medidas del efecto del tratamiento

Para las tasas de exacerbaciones de sibilancias severas que requieran esteroides sistémicos, los autores recolectaron números de participantes en cada grupo con y sin el resultado y determinaron las razones de riesgos (RR) con intervalos de confianza del 95% (ICs). Para determinar si se ponen los resultados en común, se evaluó la heterogeneidad clínica mediante la consideración detallada de cada estudio (diseño, características del paciente, intervención, comparación, resultados, y conducta de estudio) y se evaluó la heterogeneidad estadística mediante la inspección visual de diagramas y el cálculo de la prueba de χ2 de Cochran de homogeneidad y la prueba estadística I2. Se utilizó un modelo a efectos fijos para el meta-análisis a menos que se identificara heterogeneidad estadística (prueba de Cochran χ2 P ≤ 0,05 o I2 ≥50%). Los análisis se realizaron en Review Manager 5.3 (Copenhague, Dinamarca). El sesgo de publicación fue evaluado con gráficos en embudo.

Análisis de sensibilidad y de subgrupos

Para determinar la eficacia del uso de CTI diarios, CTI intermitentes, y montelukast para fenotipos específicos de sibilancias preescolares, se realizó un análisis de subgrupo. Las descripciones de los síntomas iniciales de cada población de estudio se revisaron cuidadosamente para determinar una clasificación fenotípica. Los autores realizaron un análisis de subgrupos restringido a los estudios que describían solamente la inclusión niños con asma persistente (síntomas >2 días/semana, despertares nocturnos 1-2/mes, utilización de β-agonista de acción corta >2 días/semana, o limitación menor con actividad normal).

Los autores realizaron otro análisis de subgrupo que describe solamente la inclusión de niños con asma intermitente (síntomas ≤2 días/semana, sin despertares nocturnos, utilización de β-agonista de acción corta ≤2 días/semana, y sin limitación con actividad normal) o sibilancias desencadenadas por un proceso viral y síntomas mínimos entre exacerbaciones (SVE o sibilancias intermitentes severas). Los estudios en que los fenotipos de los niños incluidos se mezclaron o eran poco claros fueron analizados como un subgrupo separado. Los autores también realizaron un análisis de sensibilidad en el que se excluyeron los estudios con alto riesgo de sesgo en ≥1 dominio o con un diseño cruzado para determinar si el tamaño y la dirección del efecto fueron consistentes con el análisis primario.


RESULTADOS

Descripción de los estudios

Resultados de la búsqueda

La búsqueda identificó 4290 referencias. Después de la eliminación de duplicados y de revisar los resúmenes, se seleccionaron 123 para la revisión de texto completo. De estos, 101 fueron excluidos después de la revisión de texto completo. Se describen los motivos de la exclusión en el Apéndice Suplementario. Veintidós estudios cumplieron con los criterios de inclusión; todos fueron incluidos en la síntesis cuantitativa y en el metaanálisis.

Estudios incluidos

Quince estudios compararon los CTI diarios con placebo. Todos eran ECAs doble ciego. Trece estudios tuvieron un diseño paralelo, y 2 tenían diseños cruzados: Gleeson y Price y Webb y colaboradores. Los estudios utilizaron varias formas de administración y tipos diferentes de CTI, con la mayoría de los estudios utilizando dosis diarias medias (budesonida 0,4 mg/día, fluticasona 0,2 mg/día, beclometasona 0,15 mg/día, ciclesonida 0,16 mg/día, flucinolide 40 µg/kg/día).

Las duraciones de los estudios variaron de 6 semanas a 5 años, con la mayoría en las 12 semanas. Ocho de los 15 estudios se centraron en niños en edad preescolar con asma persistente. Sólo 1 estudio examinó los CTI diarios en niños con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por procesos virales. Un gráfico en embudo de estos estudios era simétrico, lo que sugiere que no hay evidencia de sesgo de publicación.

Seis estudios compararon los CTI intermitentes con placebo. Todos estos estudios fueron ECAs doble ciego. Dos de ellos tuvieron un diseño cruzado: Connett y Lenney (los participantes cambiaron la rama de tratamiento después de cada IVRS) y Wilson y Silverman (los participantes cambiaron la rama de tratamiento después de 2 IVRSs).

Los estudios utilizaron varias formas diferentes de administración y tipos de CTI a altas dosis (budesonida 1,6-2 mg/día, fluticasona 1,5 mg/día, beclometasona 2,3 mg/día). La duración de los estudios varió de 12 a 52 semanas. Cinco estudios se centraron en niños en edad preescolar con asma intermitente o sibilancias desencadenadas por cuadros virales. Un gráfico en embudo de estos estudios era simétrico, lo que sugiere que no hay evidencia de sesgo de publicación.

Dos estudios compararon directamente los CTI diarios con los CTI intermitentes. Ambos fueron ECAs doble ciego con diseños paralelos. Papi y colaboradores compararon altas dosis diarias (0,4 mg dos veces al día [BID]) o beclometasona intermitente (0,8 mg, según sea necesario) con el placebo por 12 semanas. Zeiger y colaboradores compararon altas dosis diarias (0,5 mg al día) con budesonida intermitente (1 mg BID) durante 52 semanas en niños con asma provocada por cuadros virales e índice predictivo modificado de asma positivo.

Dos estudios compararon los CTI con montelukast. Ambos fueron ECAs con un diseño paralelo. Bacharier y colaboradores compararon los CTI intermitentes (budesonida 1 mg BID) con montelukast intermitente (4 mg al día) más de 52 semanas en niños con sibilancias intermitentes. Szefler y colaboradores compararon los CTI diarios (0,5 mg budesonida BID) con montelukast diario (4 mg al día) más de 52 semanas en niños con asma persistente.

Riesgo de sesgo y calidad

Doce de 22 estudios tenían bajo riesgo de sesgo. La zona más común de preocupación era el sesgo de desgaste debido a los datos de resultado incompletos. Los estudios con >20% de pérdida durante el seguimiento fueron calificados como de alto riesgo. La mayoría de los estudios no describen la forma en que manejaron los datos perdidos. Szefler y colaboradores fueron catalogados como de alto riesgo de sesgo de rendimiento y detección debido al diseño abierto. Wilson y Silverman fueron catalogados como de alto riesgo debido al potencial sesgo de confusión, debido a que 13 de 24  participantes estaban en terapia de control diario durante el estudio, lo que podría incluir CTI.

Resultados

Riesgo de exacerbaciones de sibilancias graves que requieren esteroides sistémicos

Los datos de 15 estudios (N=3278) mostraron una reducción significativa en las tasas de exacerbaciones con CTI diarios en comparación con el placebo (12,9% y 24%, respectivamente; RR 0,70; IC 95%, 0,61-0,79; P <0,001; I2=42%). El tratamiento de 9 niños  con CTI diarios previene que 1 niño experimente una exacerbación (número necesario a tratar [NNT] = 9; IC 95%, 7-12).

Los datos de 6 estudios (N=588) mostraron una reducción significativa en las tasas de exacerbaciones graves con CTI intermitentes comparado con el placebo (24,8% y 41,6%, respectivamente; RR 0,64; IC 95%, 0,51-0,81; P <0,001; I2=0%). El tratamiento de 6 niños con terapia con CTI intermitentes previene que 1 niño experimente una exacerbación (NNT=6; IC 95%, 4-11).

Los datos de 2 estudios (n=498) que compararon directamente los CTI diarios con los CTI intermitentes no mostraron diferencias en las tasas de exacerbaciones graves (de 25,7% y 28,1%, respectivamente; RR 0,91; IC 95%, 0,71 a 1,18; P=0,49, I2=43%).

Bacharier y colaboradores (n=190) mostraron que no hay diferencias significativas en las tasas de exacerbaciones graves comparando los CTI intermitentes con el montelukast intermitente (38,5% y 46,8%, respectivamente; RR 0,82; IC 95%, 0,59-1,15; P=0,25). Szefler y colaboradores (n=202) mostraron una significativa reducción de las tasas de exacerbaciones severas con CTI diarios versus montelukast diario (21,9% y 37,1%, respectivamente; RR 0,59; IC 95%, 0,38-0,92; P=0,02).

Los autores realizaron un análisis de sensibilidad con exclusión de los estudios con alto riesgo de sesgo en ≥1 dominio. Los hallazgos fueron similares al análisis primario de los autores en 2 comparaciones, con uso diario de CTI mejor que el placebo (5/15 estudios excluidos, RR 0,67; IC 95%, 0,58 a 0,77) y no hubo diferencias entre el uso diario de CTI frente al uso de CTI intermitentes (1/2 estudios excluidos, RR 0,33; IC 95%, 0,07-1,62).

Con la exclusión de 3 de cada 6 estudios que comparan CTI intermitente con el placebo, el beneficio de los CTI intermitentes ya no era estadísticamente significativo (RR 0,61; IC 95%, 0,35-1,07). Los 2 estudios que comparan CTI con montelukast tenían alto riesgo de sesgo en ≥1 dominio. También se realizó un análisis de sensibilidad excluyendo sólo los 4 estudios con diseño cruzado y encontraron resultados muy similares al análisis primario de los autores.

 

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