Diabetes gestacional y desarrollo cognitivo infantil

Introducción

A nivel mundial, la prevalencia de la diabetes mellitus pre-gestacional (DMP) y de la diabetes mellitus gestacional (DMG) está aumentando significativamente debido a las crecientes tasas de obesidad, envejecimiento, y crecimiento poblacional. En las mujeres, la prevalencia mundial de diabetes ajustada por edad aumentó del 7,5% en 1980 al 9,2% en 2008. También se proyecta una tendencia en aumento de la prevalencia de la diabetes a nivel mundial. Por ejemplo, en 2011, hubo 366 millones de personas con diabetes, y durante los próximos 19 años, se espera que esta cifra aumente a 552 millones. Se esperan incrementos sustanciales en los países en desarrollo relacionados con los cambios en el estilo de vida después de la globalización, la rápida urbanización y el envejecimiento de la población.

"Cualquier tipo de diabetes durante el embarazo se asocia con pobres resultados maternos y perinatales"

Cualquier tipo de diabetes durante el embarazo se asocia con pobres resultados maternos y perinatales. Por ejemplo, las malformaciones congénitas, el nacimiento prematuro, la macrosomía fetal, y la muerte fetal intrauterina son significativamente más comunes en los hijos de madres diabéticas que de madres no diabéticas. Incluso se ha hallado que los hijos de madres con DMG en el límite suelen nacer prematuramente y ser macrosómicos.

Debido a los avances en la atención médica, los hijos de madres con diabetes sobreviven cada vez más al período perinatal. En consecuencia, los efectos a largo plazo de la diabetes gestacional en la salud durante la infancia tardía tales como la obesidad/adiposidad, principalmente a través del mayor tamaño para la edad gestacional al nacer, han sido claramente establecidos. En contraste, los datos con respecto a los efectos a largo plazo de la diabetes gestacional sobre el desarrollo cognitivo de la descendencia son relativamente limitados y, cuando se dispone de datos, los resultados son contradictorios.

Los mecanismos por los cuales la diabetes materna durante el embarazo se asocia con el desarrollo cognitivo de la descendencia no están claros. Se plantea como hipótesis que el exceso de los niveles de glucosa en pacientes con diabetes, una condición conocida como hiperglucemia, causaría el deterioro cognitivo. Modelos animales han demostrado que la diabetes gestacional por lo general se asocia con hiperglucemia, y el mayor pasaje de glucosa al feto podría dificultar el desarrollo cognitivo del niño.

Aunque no siempre se observan, las complicaciones metabólicas relacionadas con la diabetes gestacional como la cetonuria, la cetoacidosis, y la glucosuria también se asocian con alteración cognitiva en la descendencia. Algunos investigadores han sugerido que los niños nacidos de madres con DMG o DMP son más propensos a tener un desarrollo cognitivo y lingüístico más pobre que los nacidos de madres no diabéticas. Sin embargo, otros investigadores no han encontrado tales asociaciones o han informado hallazgos contradictorios.

Para el conocimiento de los autores, está faltando información sistemática concreta sobre las asociaciones entre la diabetes gestacional y el desarrollo cognitivo de la descendencia, en particular en la infancia. Las implicaciones de dicha información son dos:

(1) proporcionaría a los profesionales de la salud información completa para ofrecer asesoramiento pre-concepcional

(2) permitiría la identificación temprana de los recién nacidos con riesgo futuro de alteración del desarrollo cognitivo.

Esta información también podría ayudar a los investigadores a identificar brechas informativas y guiar el desarrollo de futuras investigaciones. Por lo tanto, el objetivo de la presente revisión sistemática fue proporcionar la mejor evidencia científica disponible con respecto a las posibles asociaciones entre la diabetes gestacional y el desarrollo cognitivo de la descendencia.

MÉTODOS

Fuentes de datos y estrategias de búsqueda

Se realizó una búsqueda en la base de datos PubMed utilizando combinaciones de palabras clave: (descendencia) o niño*) y ("desarrollo cognitivo") o ("funciones cognitivas") o ("rendimiento escolar") o ("resultados educativos") o "desarrollo del lenguaje") o "pruebas neuropsicológicas") o "desarrollo mental") o neurodesarrollo) o "desarrollo infantil") o  cognición) o inteligencia) o "CI") o "pruebas de inteligencia")) y (((madre*) o embarazada*) o mujeres)) y (((((("diabetes tipo I") o "diabetes tipo Il") o "diabetes gestacional") o "diabetes insípida") o "diabetes mellitus") o diabetes). Se realizaron búsquedas sistemáticas similares en las bases de datos Embase, CINHAL, PsycINFO, y Scopus utilizando las mismas combinaciones de palabras clave adaptadas a cada base de datos hasta junio de 2015.

Estas búsquedas se limitaron a estudios en idioma Inglés con restricciones de dominio humano. Además, se analizaron las listas de referencias de todos los registros relevantes identificados en búsqueda de estudios adicionales. Los autores no fueron contactados para estudios o datos adicionales.

Selección de los estudios

Se incluyeron en esta revisión sistemática los estudios que abordaron los aspectos cognitivos y/o del desarrollo del lenguaje de la descendencia (≤ 12 años de edad) como resultado de DMG o DMP o ambas como exposición principal o factor de confusión. Las revisiones, los comentarios, y los estudios de casos o descriptivos que carecían de grupo control fueron excluidos.

Los registros considerados relevantes durante el cribado del título fueron evaluados utilizando la información disponible en el resumen por 2 revisores independientes usando el criterio de elegibilidad. Los mismos autores evaluaron además el texto completo de los artículos elegibles a partir de la revisión de los resúmenes. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusiones y revisión conjunta de los registros. El tercer autor ayudó a resolver cualquier desacuerdo entre los 2 primeros revisores.

Extracción de datos

Se extrajeron datos sobre el primer autor, año de publicación, país, diseño del estudio,  tamaño de la muestra, edad de los hijos al momento del seguimiento, tipo de diabetes y evaluación, tipo cognitivo y medición, factores de confusión representados/ajustados, y principales hallazgos entre la diabetes gestacional y el desarrollo cognitivo de la descendencia mediante el uso de un formato de extracción de datos estandarizado.

Evaluación de calidad

Se utilizó la escala de evaluación de calidad para estudios de cohorte y de casos y controles de Newcastle-Ottawa para evaluar la calidad de los estudios incluidos. Se hicieron dos modificaciones: se incluyó una opción de "evaluación estándar no ciega" en la subsección de  resultados de la escala de evaluación de estudios de cohorte y se omitió el criterio de "tiempo de seguimiento para el resultado producido" debido a que el objetivo de esta revisión sistemática fue examinar el efecto de cualquier tipo de diabetes durante el embarazo en el desarrollo cognitivo de la descendencia a la edad de 12 años. En consecuencia, se calculó para cada estudio una puntuación que varió de 0 (más probablemente sesgado) a 8 (sesgo altamente improbable).

Síntesis y análisis de datos

No se realizó un meta-análisis debido a los resultados cognitivos heterogéneos y a los pocos estudios que se ajustaron para posibles factores de confusión. En cambio, se llevó a cabo una revisión narrativa y resúmenes cualitativos.

RESULTADOS

Se identificaron en total 1295 registros en idioma Inglés y con restricciones de dominio humano. Después de la eliminación de duplicados, se seleccionaron los títulos de 847 artículos; 679 fueron identificados como no relevantes o como otros duplicados. A continuación, se evaluaron los resúmenes de 168 artículos de forma independiente, y se excluyeron 111 registros.

Las evaluaciones subsecuentes de los registros completos de 68 artículos dieron lugar a un total de 19 estudios elegibles. Sin embargo, 2 estudios fueron excluidos posteriormente porque fueron publicados con las mismas poblaciones utilizadas en 2 estudios ya incluidos.

Además, 5 estudios relativamente diferentes fueron realizados utilizando la misma cohorte de estudio con variados tamaños de muestra. Todos reportaron el desarrollo cognitivo global como un resultado secundario o factor de confusión a la edad de 1 y 4 años. Ninguno de estos estudios tuvo como objetivo primario evaluar el desarrollo cognitivo global de los descendientes de  madres con diabetes mellitus (DMDM).

Por lo tanto, se incluyeron los estudios de Nelson y col. (mejor tamaño de muestra y relativamente reciente) y de Townsend y col. (desarrollo cognitivo medido a la edad de 4 años utilizando la Escala Wechsler de Inteligencia para Niños) en la revisión. En total, 14 estudios fueron elegibles para la presente revisión.

Evaluación de la calidad

Utilizando la escala de evaluación de calidad de Newcastle-Ottawa adaptada, las puntuaciones para cada estudio variaron de 2 a 6 (de un total de 8). En adición a las bajas puntuaciones generales, se observaron los siguientes problemas de calidad: la mitad de los estudios reportaron resultados no ajustados; en todos los estudios (excepto en 1 informe) la población se obtuvo a partir de poblaciones no representativas, principalmente de instalaciones hospitalarias; y 7 de 14 estudios reportaron el uso de herramientas estándar de evaluación del desarrollo cognitivo, pero fallaron en proporcionar o reportar evaluaciones ciegas.

Características del estudio

Los 14 estudios se llevaron a cabo entre 1969 y 2015. La edad de los niños al momento de la evaluación cognitiva varió de 6 meses a 12 años. La mayoría de los estudios se realizaron en los Estados Unidos, Israel y el Reino Unido; 3 se llevaron a cabo en la India, Japón y Canadá. La mayoría de los estudios (n = 10) eran cohortes prospectivas.

Aunque las herramientas de medición fueron diversas, el coeficiente intelectual (CI) de la descendencia de acuerdo a una variedad de escalas de CI fue el resultado cognitivo más comúnmente evaluado, seguido del Índice de Desarrollo Mental (IDM) de las Escalas Bayley de Desarrollo Infantil. En general, 10 de 14 estudios investigaron las asociaciones entre la DMP materna o ambas DMP y DMG y el desarrollo cognitivo de la descendencia. Los 4 estudios restantes examinaron exclusivamente las asociaciones entre la DMG materna y el desarrollo cognitivo de la descendencia.

Asociación entre la DMP y el desarrollo cognitivo de la descendencia

En 1969, Churchill y col. informaron las asociaciones negativas entre la diabetes materna durante el embarazo (tanto DMP como DMG) y el desarrollo cognitivo de los hijos. Ellos administraron el IDM a los 8 meses de edad (n = 121) y la Escala de Inteligencia Stanford-Binet a los 4 años (n = 231). En este estudio, la diabetes materna gestacional con cetonuria se asoció con menor coeficiente intelectual y menores puntuaciones en el IDM.

Los DMDM, complicados por la cetonuria, puntuaron ~ 2,5 y 7 puntos por debajo en las puntuaciones de IDM y de CI, respectivamente, en comparación con los hijos de madres sin diabetes. Sin embargo, en ausencia de cetonuria, los DMDM tuvieron puntuaciones de IDM y CI similares a las de los controles.

En 1991, Rizzo y col. realizaron un estudio de cohorte de 89 descendientes de madres con diabetes pre-gestacional (DMDP), 99 descendientes de madres con diabetes  gestacional (DMDG), y 35 sujetos control de 2 a 5 años de edad. El estudio examinó la correlación entre el metabolismo materno durante el embarazo y el funcionamiento cognitivo y conductual de la descendencia.

En consecuencia, las puntuaciones del IDM de la descendencia se correlacionaron inversamente con los niveles plasmáticos de β-hidroxibutirato maternos en el  tercer trimestre del embarazo, y las puntuaciones de CI de Binet se correlacionaron inversamente con los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres y de β-hidroxibutirato maternos en el tercer trimestre. Sin embargo, los investigadores hallaron puntuaciones de IDM y CI de Binet similares entre los grupos.

En apoyo de este resultado, Ornoy y col., utilizando 32 DMDG, 57 DMDP, y 57 sujetos control emparejados por edad, nivel socioeconómico (NSE), edad gestacional, orden de nacimiento, y tamaño familiar, informaron puntuaciones de CI de Wechsler similares a través de estos grupos. A pesar de la falta de importancia estadística, los DMDG estuvieron 5 puntos por debajo de los sujetos control.

Nelson y col. tuvieron como objetivo evaluar la memoria de reconocimiento de modo cruzado entre lactantes, y proporcionaron una simple comparación de la puntuación del IDM (sin ajustar) entre 52 DMDM y 75 sujetos control a la edad de 1 año. Ellos hallaron una diferencia significativa entre estos grupos (media ± DE, 100 ± 9 vs. 104 ± 8; P <0,03).

Sin embargo, utilizando un pequeño subconjunto (15 DMDM y 15 sujetos control) de la misma población, pero a la edad de 4 años, Townsend y col. apoyaron la asociación nula entre la diabetes materna durante el embarazo y el desarrollo cognitivo de los hijos según lo medido utilizando la escala de CI de Wechsler. Los investigadores no pudieron proporcionar explicaciones para esta discrepancia, excepto para las variaciones en la medición del área cognitiva.

En otro estudio, Sells y col. examinaron los resultados del desarrollo neurológico de la descendencia de madres con DMP insulino-dependiente. El estudio incluyó a 109 DMDP (70 con ingreso temprano y 39 con ingreso tardío) y 90 sujetos control, y los investigadores administraron diferentes mediciones del desarrollo cognitivo y del lenguaje entre los 6 y los 36 meses de edad. En este estudio, la DMP se asoció significativamente con puntuaciones más bajas en el desarrollo del lenguaje en los grupos de ingreso tardío, aunque esta asociación no fue observada entre la DMP materna y las puntuaciones de IDM y CI de Binet de la descendencia.

Hod y col. confirmaron la asociación negativa en 31 DMDP y 41 sujetos control al año de edad entre la DMP materna y el IDM de la descendencia; los DMDP estuvieron 7 puntos por debajo de los sujetos control (91 ± 9 vs. 98 ± 12; P <0,05). Del mismo modo, Yamashita y col. hallaron puntuaciones de CI de Tanaka-Binet significativamente menores en 15 DMDP (98 ± 17) en comparación con 15 sujetos control (113 ± 15; P <0,0001).

Sin embargo, ambos estudios no pudieron considerar ningún factor de confusión potencial.
Bonilla y col. (n = 6272) y Fraser y col. examinaron el desarrollo cognitivo de la descendencia de mujeres con DMG y DMP a la edad de 4 y 8 años en 2 diferentes grandes estudios de cohortes.

Bonilla y col. informaron que la diabetes durante el embarazo se asoció negativamente con las puntuaciones de CI de Wechsler; los DMDM tuvieron 3,5 puntos menos (IC 95%, -5.6 a 1.5; P = 0,001) en comparación con los hijos de mujeres sin diabetes. Los investigadores no informaron los resultados de acuerdo al tipo de diabetes, no pudieron tener en cuenta posibles factores de confusión tales como el NSE y el IMC antes del embarazo, y no proporcionaron información sobre la naturaleza y el tamaño del grupo control. Fraser y col. también informaron que tanto la DMP como la DMG se asociaron con menores puntuaciones de la descendencia en la evaluación al ingreso escolar (edad de 4 años, ~ 5849 niños) y en el CI de Wechsler (edad de 8 años, ~5124 niños).

Sin embargo, después de realizar ajustes completos para diversos factores de confusión, las asociaciones negativas persistieron sólo entre la DMG materna y las puntuaciones del CI verbal (diferencia media, 9,92). A pesar del ajuste del modelo completo, Fraser y col. reconocieron la presencia de un pequeño número de madres con diabetes (~44) y pérdidas significativas durante el seguimiento (es decir, datos de CI disponibles para ~49% de la cohorte).