Otitis y otras complicaciones de la infección respiratoria viral

Abreviaturas
OMA: Otitis media aguda
RR: Razón de Riesgos
IL-6: Interleuquina-6
ITRI: Infección del tracto respiratorio inferior
MPV: Metapneumovirus
OM: Otitis media
VNC: Vacuna neumocóccica conjugada
VSR: Virus sincicial respiratorio
RV: Rinovirus
FNT: Factor de necrosis tumoral
ITRS: Infección del tracto respiratorio superior

Introducción

Las infecciones virales y bacterianas de las vías respiratorias son causas importantes de morbilidad en el primer año de vida. Los lactantes son colonizados con bacterias patógenas desde los primeros meses y están expuestos continuamente a virus respiratorios.  La evidencia hasta la fecha sugiere que los virus y bacterias interactúan, llevando a infecciones del tracto respiratorio superior e inferior (ITRS y ITRI, respectivamente). Aunque la ITRI se asocia generalmente con hospitalización y alta morbilidad en niños pequeños, es menos frecuente que la ITRS, que es muy común y a menudo conduce a complicaciones bacterianas, tales como sinusitis bacteriana aguda y otitis media aguda (OMA).

La OMA  es una de las infecciones infantiles más comunes, causa principal de consulta médica pediátrica, y el motivo más común por el que los niños consumen antibióticos o son sometidos a cirugía. El desarrollo de OMA temprano en la vida aumenta el riesgo de OMA recurrente o crónica más adelante. Los esfuerzos preventivos en las últimas décadas pueden haber dado lugar a una reducción de la incidencia de la OMA.

Estos incluyen el advenimiento de las vacunas neumocóccicas conjugadas (VNC) y el uso rutinario de la vacuna antigripal en lactantes y niños, la disminución de las tasas de tabaquismo, y el aumento de las tasas de lactancia materna. Los datos sobre la incidencia de la otitis media (OM) y el impacto socioeconómico de la OM derivan de estudios previos. Es importante disponer de datos contemporáneos sobre la incidencia y el impacto de la OM.

El propósito de este estudio fue determinar de manera prospectiva la incidencia de ITRS viral y sus complicaciones en el primer año de vida en una cohorte de nacimiento sana y evaluar el efecto de las interacciones bacterianas-virales, y los riesgos genéticos y ambientales en el desarrollo de la OMA.

MÉTODOS

Diseño del estudio

Este fue un estudio prospectivo, longitudinal, realizado entre octubre del 2008 y marzo del 2014. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Medicina de Texas. Los lactantes sanos fueron enrolados con una edad < 1 mes desde la sala de recién nacidos o los centros pediátricos de atención primaria de la Universidad.

Se excluyeron los lactantes con parto prematuro, problemas médicos importantes o defectos anatómicos. Antes de la inscripción, los sujetos fueron pre-evaluados para polimorfismos de los genes del factor de necrosis tumoral α (TNF-308) y la interleucina-6 (IL-6-174), asociados previamente con susceptibilidad a la OMA. El plan fue reclutar a igual número de lactantes con polimorfismo del TNF-308 y de tipo salvaje, pero el intento de cruzamiento se discontinuó debido a los efectos del huracán Ike (septiembre de 2008) en el desplazamiento y la reducción de la población de Galveston.

Los sujetos fueron seguidos hasta el primer episodio de OMA o al menos 6 meses; los sujetos sin OMA fueron seguidos hasta la edad de 12 meses. Los datos recolectados en la captación y en cada contacto incluyeron los siguientes: historia familiar de OMA, número de hermanos, asistencia a guardería, exposición al humo del cigarrillo, y lactancia materna vs. alimentación con fórmula.

El personal del estudio visitó las casas para recoger mensualmente un hisopado nasofaríngeo en los meses 1 a 6 y 9. Los padres notificaron al equipo del estudio ante cada ITRS: congestión nasal, rinorrea, tos y/o dolor de garganta, con o sin síntomas constitucionales, como fiebre, disminución del apetito y sueño no reparador. Al inicio de la ITRS, y 3 a 5 días después, el sujeto fue visto por el médico del estudio; el tiempo y los viajes fueron compensados.

El investigador realizó un examen otoscópico y una timpanometría, y se recogieron muestras nasofaríngeas para estudios microbiológicos. El personal del estudio llamó a los padres semanalmente durante 4 semanas después del inicio de la ITRS para evaluar posibles síntomas de OMA. Se animó a los padres a llevar al niño para su examen siempre que sospecharan que podría tener una infección de oído. Investigadores entrenados en otoscopia hicieron el diagnóstico de OMA en base a los síntomas agudos (por ejemplo, fiebre, irritabilidad, otalgia), los signos de inflamación de la membrana timpánica (enrojecimiento intenso, abultada, u opaca), y presencia de líquido en el oído medio documentada por otoscopia neumática y/o timpanometría. Se intentó hacer video otoscopia en todos los casos.

La OMA como complicación de la ITRS se definió como la OMA producida dentro de los 28 días del inicio de la ITRS, a menos que un nuevo episodio de ITRS se produjera durante ese período, en el cual el caso de OMA era una complicación más reciente de la ITRS. La ITRI se definió como una enfermedad de las vías respiratorias inferiores precedida de una ITRS.

El personal del estudio llamó a los padres dos veces al mes para identificar episodios perdidos de ITRS, OMA o ITRI. Al alta del sujeto, se revisó la historia clínica electrónica para evaluar cualquier episodio perdido de ITRS, OMA o ITRI.

Las muestras de hisopado nasofaríngeo se utilizaron para la búsqueda de bacterias por cultivo, y de virus mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), como se describió anteriormente. Los ensayos por PCR detectaron 13 virus respiratorios, incluyendo adenovirus; bocavirus; coronavirus 229E, NL63, y OC43; enterovirus; metapneumovirus humano (MPV); influenza A y B; virus parainfluenza 1 y 3; virus sincicial respiratorio (VSR); y rinovirus (RV).

Estadística

La tasa de colonización bacteriana entre los grupos con OMA y sin OMA se comparó utilizando una tendencia lineal en el modelo logístico. El efecto de la colonización en presencia de OMA se estimó utilizando un modelo mixto, con el mes y el estado de la OMA como factores junto con el efecto de interacción; el caso fue un efecto de intersección aleatoria.

Se comparó el número de ITRS entre los sujetos con y sin OMA mediante el uso de un modelo de Poisson estándar. Debido a que los hallazgos para determinar la presencia de ITRS así como de virus o bacterias no eran uniformes o no duraban la misma cantidad de tiempo, se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox multivariable para eventos periódicos a fin de comparar la incidencia de ITRS y OMA por co-presencia viral o bacteriana; el caso se consideró como un efecto aleatorio. Un modelo de riesgo multivariable similar se utilizó para evaluar el efecto de los factores ambientales estáticos o dinámicos, así como el genotipo. La significación estadística se alcanzó con un valor de P <0,05. 

RESULTADOS

Un total de 367 sujetos fueron enrolados y controlados; de éstos, 311 (85%) completaron el estudio y 56 (15%) se perdieron durante el seguimiento. El 21% de los sujetos fue seguido por 6 meses, el 14% hasta el primer episodio de OMA entre los 6 y 12 meses, y el 65% hasta los 12 meses. 

ITRS y complicaciones

De 887 episodios de ITRS (305 lactantes), los investigadores vieron 413 (48%); los restantes se documentaron por teléfono o por revisión de los registros médicos. Los sujetos experimentaron entre 1 y 9 episodios de ITRS (media = 3); la prevalencia de ITRS fue de 3,7 y 3,2 por niño y por año en los primeros 6 y 12 meses, respectivamente.

La sinusitis o la ITRI presentes dentro de los 28 días del inicio de la ITRS se consideraron complicaciones de la ITRS. La sinusitis se diagnosticó sólo clínicamente (en su mayoría por médicos no participantes del estudio), en base a la persistencia y/o la gravedad de los síntomas. Se registró sinusitis clínica después de 41 episodios de ITRS en 37 sujetos (4,6% de los episodios de ITRS). Debido a la incertidumbre en el diagnóstico de sinusitis en este grupo de edad, no se reportaron más detalles sobre este cuadro clínico.

Hubo 66 episodios de ITRI (51 sujetos) que ocurrieron después de una ITRS; la tasa de ITRI como complicación de la ITRS fue del 7,6%. La prevalencia de ITRI en los primeros 6 y 12 meses de vida fue de 0,25 y 0,24 por niño y por año, respectivamente.

Incidencia y prevalencia de OMA

En general, 143 lactantes (46%) experimentaron 180 episodios de OMA, todos menos 2 dentro de los 28 días de una ITRS previa. Dos episodios de OMA fueron diagnosticados sin historia precedente de ITRS. La tasa de OMA después de una ITRS fue del 21% (178 de 859). La OMA se diagnosticó, en promedio, 5 días después del inicio de la ITRS (mediana = 3 días). Los investigadores diagnosticaron 104 episodios de OMA (58%); otros diagnosticaron 76, 22 con ITRI fueron diagnosticados por los médicos del hospital.

De los episodios de OMA diagnosticados por otros, 93% documentaron evidencia sólida de OMA, incluyendo abombamiento, contenido purulento/otorrea, y/o opacificación; el 7% careció de documentación. Al no tener evidencia que invalidara el diagnóstico, no se excluyeron estos casos de los análisis adicionales. La prevalencia de OMA a la edad de 6 meses y 12 meses fue de 0,56 y 0,67 por paciente-año, respectivamente.

Factores que afectan las ocurrencias de OMA en el primer año de vida

Colonización bacteriana nasofaríngea

Se evaluaron los resultados del cultivo bacteriano de los hisopados nasofaríngeos recolectados mensualmente y durante los episodios de ITRS/OMA en los sujetos con (n = 143) y sin OMA (n = 168) durante el primer año de vida. Las tasas de colonización con 3 bacterias patógenas aumentaron con la edad. Los lactantes con OMA fueron colonizados más a menudo con bacterias patógenas generales (P <0,005), con Haemophilus influenzae (P <0,001), y con Moraxella catarrhalis (P = 0,015). No se detectaron diferencias estadísticamente significativas para el Streptococcus pneumoniae (P = 0,54).

ITRS viral

Un total de 311 sujetos tuvieron 859 episodios de ITRS. Hubo 466 episodios de ITRS en 143 pacientes con OMA y 393 episodios en 168 sujetos sin OMA. Los sujetos con OMA tuvieron ITRS significativamente más frecuentes que los que no tuvieron OMA (4,7 vs. 2,3 episodios por niño-año; P <0,002). Los tipos de virus y la carga viral en las ITRS con o sin OMA a partir de los casos vistos por el grupo de estudio fueron previamente reportados.

En general, se testearon 2153 especímenes a partir de 362 sujetos; se detectaron virus en el 76% de las muestras de ITRS: 60% con un solo virus y 40% con múltiples virus. Los virus en muestras de virus únicos fueron los siguientes: RV (55%), VSR (11%), parainfluenza (8%), coronavirus (8%), MPV (7%), adenovirus (4%), enterovirus (3%), bocavirus (2%), e influenza (2%).

Interacciones virales y bacterianas durante la ITRS y la OMA

De 413 episodios de ITRS vistos por el grupo de estudio, los datos de bacterias y virus, obtenidos dentro de los 7 días del inicio de la ITRS, estuvieron disponibles en 395 (96%) episodios.

La presencia de cualquier virus, M. catarrhalis, o S. pneumoniae se asoció con un aumento del riesgo de ITRS. Los datos también sugirieron interacciones significativas entre M. catarrhalis (pero no otras bacterias) y VSR, RV, y MPV; por lo tanto, los autores analizaron estas interacciones específicas dentro de cada subconjunto.

La presencia de VSR, o de M. catarrhalis, pero no de ambos, aumentó el riesgo de ITRS en comparación con ninguno de ellos. No se detectó ninguna diferencia significativa  en los casos con VSR, en comparación con M. catarrhalis, sobre el riesgo de ITRS en este subconjunto. Para RV y MPV, la presencia de M. catarrhalis, virus, o ambos aumentó significativamente el riesgo de ITRS, en comparación con ninguno de ellos. También la presencia de RV o MPV aumentó el riesgo de ITRS, en comparación con la presencia de M. catarrhalis sin virus.

De 104 episodios de OMA diagnosticados o confirmados por el grupo de estudio, hubo 83 (80%) episodios con datos bacterianos y virales disponibles dentro de los 7 días del diagnóstico y antes del tratamiento de la OMA con antibióticos. La presencia de cualquier virus o S.  pneumoniae aumentó significativamente el riesgo de OMA, en comparación con la ausencia de agentes patógenos. Los datos también sugirieron interacciones de M. catarrhalis, pero no de otras bacterias, con el VRS y el RV.