Hiperbilirrubinemia neonatal no hemolítica

Abreviaturas
AAP: Academia Americana de Pediatría
ORa: Odds ratio ajustado
PC: Parto por cesárea
EG: Edad gestacional
CIE-10: Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión
GEG: Grande para la edad gestacional
OR: Odds ratio
PEG: Pequeño para la edad gestacional
EV: Extracción por vacío

Los recién nacidos desarrollan a menudo hiperbilirrubinemia transitoria que no requiere tratamiento, es decir, ictericia fisiológica. En algunos lactantes, también en ausencia de enfermedad hemolítica u otras enfermedades, hay un desequilibrio más pronunciado entre la producción y la excreción de bilirrubina, lo que resulta en un exceso de los niveles de bilirrubina. Los altos niveles de bilirrubina no conjugada podrían asociarse con disfunción cerebral e incluso daño cerebral permanente, conocido como kernicterus.

A raíz de la recurrencia del kernicterus en recién nacidos a término sanos, se ha dado alta prioridad a la predicción y la detección precoz de los lactantes en riesgo. Se han emitido diferentes guías y enfoques, entre los cuales el de la Academia Americana de Pediatría (AAP) es el más comúnmente utilizado en todo el mundo.

Esta guía se basa en una revisión exhaustiva de la literatura, y recomienda que cada recién nacido, sobre todo los que son dados de alta antes de las 72 horas de vida, debe ser evaluado por el riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia severa. Además de la determinación del grupo sanguíneo y de las mediciones de bilirrubina neonatal, la recolección de información sobre los factores de riesgo comunes más frecuentemente asociados con un aumento del riesgo de hiperbilirrubinemia grave se afirma como una parte importante de la evaluación previa al alta. Sin embargo, los factores de riesgo maternos y obstétricos conocidos para hiperbilirrubinemia neonatal se basan en estudios realizados entre las décadas de 1970 y 1990, con un número limitado de pacientes (24-127) con hiperbilirrubinemia.

También se utilizaron diferentes valores de corte para la hiperbilirrubinemia, variando de lo podría considerarse fisiológico (Bilirrubina sérica máxima > 12,9 mg/dl o > 219 µmol/l) a niveles peligrosamente altos (bilirrubina sérica máxima > 25 mg/dl o > 425 µmol/l). Por lo tanto, el mejor conocimiento actual disponible está limitado por estimaciones imprecisas del tamaño y la dirección de los factores de riesgo significativos.

Además, las recomendaciones basadas en datos más antiguos pueden no tener en consideración los cambios recientes en el campo de la epidemiología reproductiva, principalmente el aumento de la edad materna, del índice de masa corporal (IMC), y de las tasas de partos quirúrgicos. Por último, no hay un estudio previo con suficiente poder para desentrañar las interacciones entre los diferentes factores de riesgo, lo cual es necesario para predecir el riesgo individual.

Para formar una herramienta de evaluación de riesgo sólida y contemporánea dirigida a la predicción de la hiperbilirrubinemia, los autores realizaron un gran estudio de cohorte basado en población. El objetivo fue identificar y caracterizar las contribuciones selectivas de los factores de riesgo maternos y obstétricos en 23.711 recién nacidos de término tratados por hiperbilirrubinemia neonatal no hemolítica.

Métodos

Población de estudio

Este estudio se basa en datos del Registro Médico de Nacimientos Sueco de 1999 a 2012. Durante este período, hubo 1.330.421 partos en Suecia. Se incluyeron todos los nacidos vivos, de partos únicos en presentación cefálica, nacidos a las ≥ 37 semanas + 0 días (n = 1.261.948). Los fórceps se utilizaron ocasionalmente (3.3 por cada 1000 nacimientos), y los nacimientos por dicho método fueron excluidos.

Debido a un perfil de riesgo completamente diferente para la hiperbilirrubinemia hemolítica, además se excluyeron los lactantes que fueron diagnosticados de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades, Décima Revisión (CIE-10, a partir de 1997 y en adelante) con los códigos P55 (enfermedad hemolítica del feto y recién nacido, n = 6464) y P56 (hidropesía fetal por enfermedad hemolítica, n = 16). Por último, se excluyeron los casos con un diagnóstico de kernicterus (CIE-10 Código P57, n = 26), porque el registro no proporcionó datos sobre la causa subyacente (hiperbilirrubinemia hemolítica o no hemolítica) en 22 de 26 de estos casos. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Ética Regional de Ética de Estocolmo.

Factores de riesgo o exposiciones
Los factores de riesgo o covariables maternos incluyeron país de nacimiento de la madre (Suecia, Asia, u otro), edad materna, peso, altura, IMC, paridad y diabetes mellitus (CIE-10 código O24.0-9). El IMC se calculó a partir de la medición de la altura y el peso en la primera consulta de atención prenatal a las 8 a 10 semanas de gestación, y se categorizó de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud como bajo peso (IMC < 18,5 kg), peso normal (IMC 18,5-24,9), sobrepeso (IMC 25-29,9), u obesidad (IMC ≥ 30,0).

Los factores de riesgo o covariables obstétricos incluyeron la inducción del parto; el modo de parto, caracterizado como parto vaginal espontáneo, parto por cesárea (PC) planificado o de emergencia, extracción por vacío (EV), o PC después de un intento de extracción por vacío (EV + PC); y edad gestacional (EG). Las características infantiles conocidas inmediatamente después del nacimiento, como el sexo, el peso de nacimiento, y la clasificación de grande para la edad gestacional (GEG) o pequeño para la edad gestacional (PEG) también se incluyeron en los análisis. GEG se definió como un peso de nacimiento > 2 DE por encima y PEG como un peso al nacer > 2 DE por debajo de la media para la EG y el sexo en base a una referencia Sueca para el crecimiento normal del feto.

Resultados
La variable de resultado, la hiperbilirrubinemia neonatal, se clasificó de acuerdo con los códigos de la CIE-10 P58 (ictericia neonatal debido a otras causas de hemólisis excesiva) y P59 (ictericia neonatal por otras causas no especificadas). En Suecia, los recién nacidos recibieron un diagnóstico de hiperbilirrubinemia neonatal sólo si fueron admitidos para cuidado neonatal, antes o después del alta y hasta una edad postnatal de 28 días, y fueron tratados activamente con fototerapia o exanguinotransfusión para reducir los niveles séricos de bilirrubina.

Los valores de corte para el tratamiento han sido formulados en guías nacionales, siendo la versión más reciente de 2008. De acuerdo con estas directrices, la máxima bilirrubina sérica tolerada sin inicio del tratamiento de reducción de la bilirrubina en neonatos nacidos a término fue de 20 mg/dl (correspondiente a 340 µmol/l) antes de 2008 y 20,6 mg/dl (350 µmol/l) a partir de 2008 y en adelante.

Métodos estadísticos
El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 20.0 (IBM SPSS Statistics, IBM Corporation). Se utilizaron estadísticas descriptivas (números, frecuencias, y proporciones) para describir las distribuciones dentro de la población de estudio. Se utilizó análisis de regresión logística para calcular los odds ratios (ORs) con intervalos de confianza del 95%, por primera vez en el análisis bivariado, seguida de regresión logística múltiple, incluyendo todos los factores de riesgo. Los datos fueron entonces estratificados por EG, y se calcularon las proporciones de lactantes con hiperbilirrubinemia neonatal con una o diferentes combinaciones de factores de riesgo maternos u obstétricos clínicamente relevantes, definidas como un OR ajustado (ORa) ≥ 1,5 o ≤ 0,5 (efectos de tamaño mediano o grande).

Resultados

En total, 1,88% (n = 23.711) de los recién nacidos de término en la cohorte de estudio recibieron un diagnóstico de hiperbilirrubinemia neonatal no hemolítica (sin mediación inmune o sin diagnóstico de enfermedad hemolítica específica). 

En el análisis ajustado, los factores maternos asociados con un mayor riesgo de desarrollo de hiperbilirrubinemia neonatal fueron madre asiática, edad materna ≥ 30 años,  sobrepeso y obesidad materna y diabetes materna. La edad materna < 20 años se asoció con una disminución del riesgo de hiperbilirrubinemia neonatal.

Los factores obstétricos asociados con un mayor riesgo de hiperbilirrubinemia neonatal incluyeron primiparidad, inducción del parto, parto por EV, y parto a las 37 a 38 semanas de gestación, mientras que el PC, tanto de emergencia como electivo, y la EG > 41 semanas se asociaron con una reducción de los riesgos. Los varones fueron más a menudo diagnosticados que las niñas, y la hiperbilirrubinemia neonatal fue más común en los recién nacidos GEG y PEG en comparación con los bebés cuyo peso de nacimiento era apropiado para la edad gestacional.

Los factores de riesgo con un ORa para hiperbilirrubinemia neonatal de ≥ 1,5 (tamaño de efecto medio o más grande), en orden de mayor a menor ORa, fueron la EG de 37 a 38 semanas, EV fallida, EV, madre asiática, madre primípara, lactante PEG, madre obesa, lactante GEG, e inducción del parto. El único factor de riesgo con un ORa < 0,5 fue el PC planeado.

En ausencia de factores de riesgo (peso de nacimiento adecuado para la edad gestacional, parto por vía vaginal sin inducción en la semana 39 a 41 de gestación, madre multípara no-asiática, no obesa), la tasa de hiperbilirrubinemia neonatal no hemolítica fue del 0,7%. La incidencia más alta de hiperbilirrubinemia se observó en los niños nacidos a las 37 semanas de gestación con un PC de emergencia después del fracaso de la EV (26%), y la incidencia más baja se encontró en los lactantes nacidos a las 41 semanas de gestación con PC programado (0,2%).

Se utilizaron los factores de riesgo identificados para crear una hoja informativa orientada a la predicción individualizada de la hiperbilirrubinemia neonatal no hemolítica para una EG determinada y para los diferentes modos de parto. Se representaron las incidencias de hiperbilirrubinemia neonatal (porcentajes) para diferentes combinaciones de factores maternos y obstétricos identificados como clínicamente relevantes (con un efecto de tamaño mediano o grande) en el desarrollo de hiperbilirrubinemia neonatal significativa con necesidad de tratamiento.

La hiperbilirrubinemia neonatal se clasificó como muy común si > 10% de los lactantes  habían sido diagnosticados (riesgo muy alto, representado por el color rojo oscuro), común si el 5% a 10% eran diagnosticados (alto riesgo de hiperbilirrubinemia, rojo), menos común si >1% pero < 5% eran diagnosticados (riesgo moderado, amarillo), o raro si ≤ 1% había sido diagnosticado con hiperbilirrubinemia neonatal (bajo riesgo, verde).

Discusión

Este estudio proporciona estimaciones sólidas y contemporáneas de la hiperbilirrubinemia neonatal en recién nacidos de término en relación con un conjunto de factores de riesgo perinatales. El principal hallazgo fue que una simple colección de factores de riesgo maternos y obstétricos comunes, así como el peso del niño al nacer, predijeron una variación de > 100 veces en la incidencia de la hiperbilirrubinemia neonatal ya al nacer.

Desentrañando las contribuciones selectivas de estos factores de riesgo, podrían construirse predicciones específicas para la hiperbilirrubinemia según edad gestacional y modo de parto para un origen étnico materno, índice de masa corporal, paridad y peso de nacimiento dado. Esta nueva información permite predecir el riesgo individual en los sistemas sanitarios desarrollados, y tal vez en entornos clínicos con limitados o ningún recurso para cierto tipo de sangre o programas de cribado de bilirrubina, si la epidemiología de la bilirrubina en estos ambientes es similar a la de Suecia.

Se halló que el 1,9% de los recién nacidos de término en Suecia fueron tratados por hiperbilirrubinemia neonatal no inmune. Dado que las guías nacionales suecas recomiendan comenzar el tratamiento con una bilirrubina sérica total > 20,6 mg/dl (> 350 µmol/l) en bebés nacidos con ≥ 37 semanas de gestación y sin otra morbilidad, los resultados de los autores están en línea con los datos de Estados Unidos que sugieren que un nivel total de bilirrubina sérica ≥ 20 mg/dl (≥ 342 µmol/l) se observa en aproximadamente 1% a 2%de los niños nacidos con una EG ≥ 35 semanas. 

Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperbilirrubinemia severa identificados en este documento agregan nuevos conocimientos a los estándares actuales. En las guías de la AAP del 2004, una EG de 35 a 36 semanas fue identificada como un importante factor de riesgo para hiperbilirrubinemia grave, mientras que una EG de 37 a 38 semanas fue catalogada como un factor de riesgo menor.

En la actualización del 2009, los lactantes nacidos después de las 35 a 37 semanas se caracterizaron por presentar un mayor riesgo de hiperbilirrubinemia severa. Sin embargo, los niños nacidos a las 38 semanas de gestación fueron categorizados como lactantes de bajo riesgo,  posiblemente a causa de las observaciones (n = 48 pacientes tratados por hiperbilirrubinemia) de la ausencia de diferencias significativas en las tasas de hiperbilirrubinemia entre los lactantes nacidos entre las 38 y las 39 semanas en relación con aquellos nacidos con ≥ 40 semanas de gestación.

Este estudio confirma varios estudios más pequeños de EE.UU. (n = 73-270 pacientes) que documentan el impacto de cada semana decreciente de gestación en el riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia severa. Dado que los bebés nacidos no sólo después de las 37 sino también después de las 38 semanas de gestación, en la mayoría de las combinaciones de otros factores de riesgo perinatales, se hallaron en riesgo moderado a alto de hiperbilirrubinemia, los autores sugieren que una EG de 38 semanas debería ser considerada como un importante factor de riesgo en las próximas actualizaciones de las directrices sobre hiperbilirrubinemia neonatal.

Mientras que los riesgos previamente conocidos asociados con el cefalohematoma, probablemente en la vía causal de la asociación entre EV e hiperbilirrubinemia, y con el antecedente de madre asiática pudieron ser confirmados, los hallazgos de los autores sugieren que la obesidad materna, la primiparidad, y los lactantes GEG y PEG (también identificados por Newman y col.), deben añadirse a la lista de los principales factores de riesgo. En línea con las recomendaciones de la AAP, la diabetes materna y el sexo masculino del lactante se asociaron con un mayor riesgo, pero los tamaños de efecto fueron pequeños.