Ventajas y desventajas del uso | 23 NOV 15

Solución salina hipertónica nebulizada para bronquiolitis aguda

Evaluación de la eficacia y seguridad de la solución salina hipertónica nebulizada en la bronquiolitis aguda.
Autor/a: Zhang L1, Mendoza-Sassi RA2, Klassen TP3, Wainwright C4. Pediatrics. 2015 Oct;136(4):687-701
INDICE:  1.  | 2. Bibliografía


La bronquiolitis aguda en la infancia, sobre todo la causada por el virus sincicial respiratorio (VSR), es la infección respiratoria baja más común y la causa principal de hospitalización en niños menores de 2 años. En los Estados Unidos, la bronquiolitis aguda en la infancia es responsable de ~ 150.000 hospitalizaciones por año con un costo estimado de $ 500 millones. De 1992 a 2000, la bronquiolitis representó aproximadamente 1.868.000 consultas de niños menores de 2 años al servicio de urgencias (SU). En el Reino Unido, las admisiones hospitalarias por bronquiolitis aguda aumentaron de 21.330 en 2004 y 2005 a 33.472 en 2010 y 2011.

A nivel mundial, se ha estimado que, en 2005, ocurrieron al menos 33,8 millones de episodios de infecciones respiratorias agudas bajas (IRAB) asociadas a VSR en niños menores de 5 años, con una incidencia de más del doble en países en desarrollo en relación con países industrializados. En el mismo año, las IRAB graves por VSR fueron responsables de ~3.4 millones de hospitalizaciones y de 66.000 a 199.000 muertes en niños pequeños en todo el mundo, con el 99% de estas muertes ocurridas en países en desarrollo.

A pesar de su alta incidencia y morbilidad, existen pocas terapias efectivas para la bronquiolitis aguda en la infancia, y el pilar sigue siendo el tratamiento de sostén. Dados los efectos teóricos de la solución salina hipertónica (SH) en la reducción del edema de las vías respiratorias, el desbloqueo del tapón de moco y la mejora del aclaramiento mucociliar, la SH administrada a través de un nebulizador se ha propuesto como una terapia potencialmente eficaz para la bronquiolitis aguda en lactantes. El primer ensayo aleatorio, publicado en 2002, mostró un efecto significativo de la solución salina al 3% nebulizada en la mejora de las puntuaciones de los síntomas en 65 pacientes ambulatorios con bronquiolitis aguda, en comparación con la solución salina normal al 0,9% (SN).



"A pesar de su alta incidencia y morbilidad, existen pocas terapias efectivas para la bronquiolitis aguda en la infancia, y el pilar sigue siendo el tratamiento de
sostén."


En las últimas décadas, se han llevado a cabo un número creciente de ensayos aleatorizados para evaluar los efectos y la seguridad de la SH nebulizada en lactantes con bronquiolitis aguda. La revisión Cochrane publicada en 2013 que incluyó 11 ensayos aleatorios muestra que la solución salina al 3% puede reducir significativamente la duración de la estadía hospitalaria (DEH) en lactantes internados con bronquiolitis aguda y mejorar la puntuación de gravedad clínica (PGC), tanto en pacientes ambulatorios como hospitalizados.

Desde entonces, se han publicado nuevos ensayos con resultados contradictorios, requiriéndose una síntesis actualizada de la literatura. Los autores decidieron llevar a cabo una nueva revisión sistemática de los ensayos aleatorios actualmente disponibles para evaluar la eficacia y seguridad de la SH nebulizada en lactantes con bronquiolitis aguda y explorar las posibles razones para los resultados inconsistentes entre los ensayos. Se planteó la hipótesis de que la SH nebulizada puede ser menos eficaz para la bronquiolitis aguda que lo aclamado previamente y que el tamaño del efecto de la SH puede depender principalmente de la precisión diagnóstica de la bronquiolitis y del régimen de tratamiento.


Métodos

Se siguieron las recomendaciones de la declaración de los Artículos de Información Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Meta-Análisis (conocido como PRISMA) para escribir esta revisión sistemática y meta-análisis. Se utilizaron diferentes fuentes de datos, estrategias de búsqueda, y técnicas estadísticas que las utilizadas en la revisión Cochrane del 2013.

Fuentes de datos y estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en PubMed y en la Biblioteca Virtual de Salud del Centro Latinoamericano y Caribeño de Información sobre Ciencias de la Salud (BIREME), que contiene Medline, CENTRAL, LILACS, IBECS y > 20 otras bases de datos (www.bireme.br). En todas las bases de datos se realizaron búsquedas desde el inicio hasta mayo de 2015. La estrategia de búsqueda en PubMed fue como sigue: (bronquiolitis o "sibilancias agudas" o "virus sincicial respiratorio" o VSR o "virus parainfluenza") y ("solución salina hipertónica" o "solución salina" o solución salina al 3% o solución salina al 5% o solución salina).

Se utilizaron los límites del tipo de estudio: ensayo clínico, ensayo controlado aleatorio (ECA). La estrategia de búsqueda en la Biblioteca Virtual de Salud de BIREME fue la siguiente: bronquiolitis y "solución salina hipertónica". No hubo restricciones con respecto al idioma de publicación. También se llevó a cabo una búsqueda en el registro de ensayos ClinicalTrials.gov para identificar ensayos completos pero no publicados. Se verificaron las listas de referencias de todos los estudios primarios y artículos de revisión para identificar ensayos adicionales relevantes.

Selección de los estudios
Para ser incluidos en esta revisión, los estudios tenían que cumplir con todos los siguientes criterios:
(1) diseño del estudio: ECA o cuasi aleatorio;
(2) participantes: lactantes hasta los 24 meses de edad con diagnóstico de bronquiolitis aguda; los participantes fueron clasificados como "pacientes internados" si ingresados en el hospital y "pacientes ambulatorios" si asistieron a una unidad de atención ambulatoria o SU;
(3) intervenciones y comparaciones: SH nebulizada (≥ 3%) sola o mezclada con broncodilatador, en comparación con SN nebulizada sola o mezclada con el mismo broncodilatador, o tratamiento estándar;
(4) medidas de resultado: los resultados primarios incluyeron la DEH para los pacientes hospitalizados definida como el tiempo hasta el alta o el tiempo real necesario para estar listo para el alta, y la tasa de admisión para pacientes ambulatorios, y los resultados secundarios incluyeron las PGCs, la tasa de reingresos al hospital o SU, saturación de oxígeno, frecuencia respiratoria, frecuencia cardíaca, tiempo para la resolución de los síntomas/signos, duración de la administración de suplementos de oxígeno, resultados de las pruebas de función pulmonar, hallazgos radiológicos, y eventos adversos (EA).

Se excluyeron los estudios que incluían pacientes que habían tenido sibilancias recurrentes o estaban intubados y ventilados, y los estudios que evaluaron solo la función pulmonar.
Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente los títulos y resúmenes de todas las citas identificadas por las búsquedas.

Se obtuvieron los artículos completos cuando parecían cumplir los criterios de inclusión o había datos suficientes en el título y el resumen para tomar una decisión clara sobre su inclusión. La inclusión definitiva de los ensayos se hizo después de la revisión de los artículos a texto completo. Se resolvió cualquier desacuerdo entre los 2 autores sobre la inclusión del estudio mediante discusión y consenso.


Extracción de datos y manejo
Un autor revisor extrajo detalles de los ensayos incluidos mediante el uso de un formulario de extracción de datos estandarizado. Estos datos fueron verificados por otro revisor. Los autores resolvieron los desacuerdos por discusión y consenso.
Se extrajeron los siguientes datos:
(1) características del estudio: año de publicación, y país y ambiente de estudio;
(2) métodos: diseño del estudio, métodos de generación de secuencia aleatoria, ocultamiento y cegamiento de la asignación y descripción de la discontinuación
(3) participantes: tamaño de la muestra,  edad, sexo y criterios de inclusión y exclusión;
(4) intervenciones y controles: concentración y volumen de solución salina, tipo de nebulizador, intervalo de administración, duración del tratamiento y co-intervenciones;
(5) resultados: resultados primarios y secundarios como se describió anteriormente.

Para los resultados continuos, se extrajo el tamaño de la muestra, la media (mediana) y la precisión de las mediciones (DE, SE, intervalo de confianza del 95% [IC], o rango intercuartílico) de cada brazo de tratamiento. Para los resultados dicotómicos, se extrajeron el número de eventos y el número total de participantes de cada brazo de tratamiento.

Se estableció contacto con los investigadores principales de 5 ensayos para obtener detalles metodológicos y datos de ensayos adicionales, con obtención de los datos solicitados. Se utilizó el software de digitalización Engauge (digitalizador.sourceforge.net) para extraer los percentilos 25 y 75 de la DEH. Para 2 ensayos, se estimaron la media y los DE a partir de la mediana y el rango intercuartílico de la DEH utilizando el método descrito por Wang y col. Cuando el ensayo reclutó múltiples grupos, estos fueron combinados en grupos de SH y SN.

Evaluación del riesgo de sesgo
Dos revisores evaluaron independientemente el riesgo de sesgo en los ensayos incluidos mediante el examen de los 6 dominios principales según las recomendaciones de la Colaboración Cochrane. Cada fuente potencial de sesgo se clasificó como sí, no, o poco clara, en relación a la posibilidad de que el sesgo fuera bajo, alto o desconocido. Se resolvió cualquier desacuerdo entre los 2 autores por discusión y consenso.

Síntesis de datos y análisis estadístico
Se realizó un meta-análisis para la síntesis de datos cuantitativos cada vez que hubo datos disponibles de los estudios primarios. Para los resultados continuos, se utilizó la diferencia media ponderada (DM) entre los grupos de tratamiento y el IC 95% como la métrica del tamaño de efecto.

Los datos dicotómicos se sintetizaron utilizando riesgos relativos (RR) e ICs 95% como medidas de efecto. Se utilizó el modelo de efectos aleatorios para los meta-análisis.

Se evaluó la heterogeneidad en los resultados entre los estudios con la Prueba Cochrane Q (P < 0,1 considerada significativa) y la estadística I2.
 
La estadística I2 varía de 0% a 100% y mide el grado de inconsistencia entre estudios, con valores de 25%, 50%, y 75% correspondiendo a heterogeneidad baja, moderada y alta, respectivamente.

Se llevó a cabo un análisis de subgrupo a priori basado en el régimen de tratamiento. También se realizaron análisis de subgrupos post hoc según criterios diagnósticos para bronquiolitis (presencia de sibilancias como criterio diagnóstico esencial y disponibilidad de pruebas virológicas) y del riesgo de sesgo en los ensayos.

Se realizaron análisis de sensibilidad post hoc excluyendo ensayos abiertos, ensayos en los que la media y los DE fueron estimados a partir de la mediana y el rango intercuartílico, ensayos con alto riesgo de sesgo de deserción (tasa de discontinuación > 20% o datos obtenidos de una parte de la muestra del estudio), y ensayos que no utilizaron solución salina al 0,9% como control. Todos los meta-análisis se realizaron utilizando Stata versión 11.0 (Stata Corp, College Station, TX).


Resultados

Búsqueda en la literatura y selección de estudios

La estrategia de búsqueda identificó 97 registros únicos en PubMed y 125 registros en BIREME. Después del tamizado de los títulos y los resúmenes, se recuperaron 26 artículos a texto completo potencialmente relevantes para su posterior evaluación. Cinco artículos fueron excluidos por diversas razones. Se obtuvieron datos del registro de ensayos clínicos (ClinicalTrials.gov) para evaluar la elegibilidad de 3 ensayos completos pero no publicados y todos reunieron los criterios de inclusión. No se hallaron ensayos adicionales al controlar las listas de referencia de estudios primarios y artículos de opinión. Por lo tanto, un total de 24 ensayos involucrando 3209 pacientes fueron incluidos en la revisión. Todos menos 2 ensayos aportaron datos para los meta-análisis.


Características del estudio y riesgo de sesgo

Todos los estudios eran ECAs de grupos paralelos, excepto uno que era un cuasi-ECA. Los criterios para el diagnóstico de bronquiolitis fueron claramente definidos por 19 ensayos. Dieciocho ensayos definieron a la bronquiolitis como el primer episodio de sibilancias asociado con infección viral respiratoria en niños < 2 años de edad. En 1 ensayo, la bronquiolitis se definió como una aparente infección viral del tracto respiratorio asociada con obstrucción de las vías respiratorias y manifestada por hiperinsuflación, taquipnea, y retracción subcostal con crepitantes diseminados a la auscultación. La investigación virológica estuvo disponible en 13 ensayos y la tasa de resultado positivo para VSR varió del 56% al 88%.  La concentración de SH se definió como del 3% en todos los ensayos salvo en 5, en los cuales se utilizó solución salina al 5% (n = 165), 6% (n = 83), y 7% (n = 52). El régimen de tratamiento de la SH nebulizada varió entre los estudios, especialmente en los ensayos con pacientes ambulatorios.

Todos los ensayos fueron doble ciego, excepto 3 ensayos abiertos, en los que pudo ocurrir sesgo de realización y sesgo de detección. Todos los ensayos salvo uno fueron considerados como aleatorios; sin embargo, 11 ensayos no describieron los métodos para la generación de la secuencia aleatoria y/o el ocultamiento de la asignación. Pudo ocurrir sesgo de reconocimiento en 3 ensayos debido a la alta y desequilibrada tasa de abandono después de la aleatorización.



Eficacia de la SH nebulizada en pacientes hospitalizados

Duración de la estadía hospitalaria (DEH)
Entre los 14 ensayos de pacientes hospitalizados, 13 utilizaron la DEH como resultado primario y 1 utilizó la DEH como resultado secundario. Un ensayo del SU involucrando 408 pacientes proporcionó datos de la DEH entre 145 pacientes hospitalizados. Se incluyeron los datos de estos 145 pacientes hospitalizados en el meta-análisis.

Los resultados agrupados de 15 ensayos con un total de 1.956 pacientes hospitalizados mostraron una DEH media más corta y estadísticamente significativa entre los lactantes tratados con SH en comparación con aquellos tratados con solución salina al 0,9% o con cuidados estándar (DM de – 0,45 días; IC 95%: -0,82 a -0,08; P = 0,01). Hubo una heterogeneidad significativa en los resultados entre estudios (estadística I2 = 82%). Los datos fueron adecuados para llevar a cabo 5 análisis de subgrupos.

Nueve ensayos en los que la investigación virológica estaba disponible mostraron efectos significativos de la SH en la reducción de la DEH, mientras que 6 ensayos en que tales pruebas no estaban disponibles no mostraron beneficios significativos (P = 0,02 para la comparación de subgrupos). El tamaño del efecto de la SH en la DEH pareció ser mayor en los ensayos con riesgo incierto o alto de sesgo de selección, en comparación con ensayos con bajo riesgo de sesgo de selección. Sin embargo, la diferencia entre subgrupos no fue estadísticamente significativa.

Cuatro análisis de sensibilidad, excluyendo 2 ensayos con estimación de la media y DE de la DEH, 3 ensayos con alto riesgo de sesgo de deserción, 2 ensayos abiertos, y 1 ensayo que no utilizó solución salina al 0,9% como control, no afectaron significativamente los resultados del meta-análisis.

Mejora en las PGCs
Once ensayos con pacientes hospitalizados utilizaron puntuaciones de gravedad para bronquiolitis como medida de resultado. Dos ensayos utilizaron las puntuaciones del Instrumento de Evaluación de la Dificultad Respiratoria (IEDR) basadas en sibilancias y retracciones, pero 1 no informó los resultados y el otro reportó puntuaciones IEDR solamente en el primer día de admisión.

Un ensayo utilizó un puntaje clínico basado en frecuencia respiratoria, sibilancias, retracciones y saturación de oxígeno. Este ensayo no encontró una diferencia significativa entre los grupos de SH y SN en las puntuaciones clínicas desde el día 1 hasta el día 4 de admisión. Todos los 8 ensayos restantes utilizaron las puntuaciones clínicas de Wang, que califican frecuencia respiratoria, sibilancias, retracciones, y estado general con un puntaje de 0 a 3. Sin embargo, sólo 5 ensayos con un total de 404 pacientes proporcionaron datos adecuados para el meta-análisis, mostrando un efecto significativo de la SH en la mejora de las puntuaciones clínicas en el día 1 (DM de -0,99; IC 95%: -1,48 a -0,50; P < 0,0001; estadística I2 = 67%), día 2 (DM de -1,45; IC 95%: -2,06 a -0,85; P < 0,0001; estadística I2 = 79%), y el día 3 de admisión (DM de -1,44; IC 95% -1,78 a -1,11; P < 0,0001; estadística I2 = 53%).

Otros resultados de eficacia

Tres ensayos utilizaron la duración de la suplementación de oxígeno intrahospitalaria como resultado de eficacia. Otros resultados de eficacia utilizados por al menos 1 ensayo incluyeron la duración de la alimentación por sonda, el tiempo para la resolución de los síntomas y signos de las vías respiratorias, los puntajes radiográficos, la medición de la frecuencia respiratoria, la frecuencia cardíaca y la saturación de oxígeno, la readmisión dentro de los 28 días a partir de la randomización, y el cuestionario de calidad de vida parental y del lactante. Dos ensayos informaron una menor duración de los síntomas y signos respiratorios (tos, sibilancias y crepitantes) en los pacientes tratados con SH en comparación con aquellos que recibieron SN. Ninguno de los ensayos mostró efectos significativos de la SH en los otros resultados mencionados anteriormente.

 

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