Cáncer materno y resultados en pediatría

El desarrollo fetal es un proceso complejo. En diferentes etapas del desarrollo, distintos aspectos pueden ser influenciados por factores externos (por ejemplo, fármacos teratogénicos, alcohol, tabaquismo, estrés materno, y nutrición alterada). Entre las mujeres en quienes se diagnostica cáncer durante embarazo, factores tales como la enfermedad de la madre, las pruebas diagnósticas, el tratamiento del cáncer, y el aumento de los niveles de estrés materno pueden influir negativamente en el desarrollo fetal.

El tratamiento del cáncer durante el embarazo expone al feto a sustancias potencialmente tóxicas que pueden influir en la división celular. Las drogas quimioterapéuticas pueden atravesar la placenta en cantidades variables. Los datos sobre los efectos fetales del tratamiento del cáncer materno se basan principalmente en estudios de cohorte retrospectivos.

A partir de la experiencia de 10 años de los autores, parece que la limitada disponibilidad de datos de seguridad puede influir en la toma de decisiones terapéuticas, lo que da como resultado un umbral elevado para el inicio de la quimioterapia y un bajo umbral para la terminación del embarazo. También puede retrasar el tratamiento materno y dar lugar a la inducción prematura del trabajo de parto. También hay datos limitados disponibles sobre la exposición prenatal a la radioterapia.

El grupo de los autores publicó datos prospectivos y retrospectivos combinados a partir de un estudio multicéntrico que involucró a niños con exposición prenatal a quimioterapia. Los datos iniciales parecieron sugerir que la exposición fetal a tratamientos contra el cáncer materno no se asoció con anormalidades cognitivas o cardíacas.

El diseño retrospectivo y prospectivo combinado limitó la interpretación de los resultados, ya que se agruparon los hallazgos de las distintas pruebas a diferentes edades (16,8 meses a 17,6 años de edad). Por lo tanto, los autores ampliaron la cohorte prospectiva para incluir sólo a aquellos en la infancia temprana (12 a 42 meses) y evaluar el estado general de salud, el crecimiento, el desarrollo cognitivo, y la estructura y función cardiaca y comparar los resultados con los de los niños de un grupo control.

Métodos

Participantes del estudio

Este estudio se basa en una colaboración entre centros nacionales de referencia de Bélgica, los Países Bajos, Italia y la República Checa, todos miembros de la Red Internacional sobre Cáncer, Infertilidad, y Embarazo. Los niños en el grupo de exposición prenatal tenían madres en las que el cáncer había sido diagnosticado durante el embarazo, con o sin tratamiento durante el mismo. Los controles fueron niños nacidos de madres sanas después de embarazos y partos sin complicaciones. El protocolo del estudio está disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

Para los exámenes de desarrollo cognitivo y salud general, los niños control fueron reclutados en Bélgica (para Bélgica y los Países Bajos), Italia y  República Checa y fueron emparejados en una relación 1: 1 con respecto a la edad gestacional y a la edad al momento de la evaluación con los niños del grupo de exposición prenatal en ese país en particular. Los niños control para los exámenes cardiacos fueron reclutados en Bélgica y Toronto y fueron emparejados en una relación 1: 1 con respecto a la edad gestacional y a la edad al momento de las pruebas y el sexo. Se proporcionó el consentimiento informado por escrito de los padres para cada niño.

Pruebas del Estudio

Se recogieron datos obstétricos, perinatales (incluyendo malformaciones congénitas), y oncológicos para cada pareja madre-hijo. Se calcularon los percentilos del peso al nacer, teniendo en cuenta la edad gestacional al momento del nacimiento, el peso al nacer, el sexo, la raza o el grupo étnico, la paridad, y la altura y el peso materno según disponibilidad. La dosis de radiación fetal se calculó de acuerdo al programa de dosis Peridose desarrollado por van der Giessen.

Del 2005 al 2011, los autores invitaron a los niños del grupo de exposición fetal y del grupo control a participar en el seguimiento a la edad de 18 meses. Del 2012 al 2015, los niños de los dos grupos fueron invitados a participar tanto a los 18 meses como a los 36 meses. Para los niños evaluados a los 18 meses y a los 36 meses, los autores incluyeron un único resultado (aquel para el que un control emparejado estaba disponible) en el análisis. Se realizaron exámenes neurológicos clínicos y pediátricos generales en todos los niños del estudio, y los padres completaron un cuestionario de salud.

Se evaluó el desarrollo cognitivo de los niños de los dos grupos utilizando las Escalas Bayley de Desarrollo Infantil. Las puntuaciones estándar en esta prueba varían de 50 a 150, con puntuaciones más altas indicando un desarrollo más avanzado; la puntuación media (± DE) es de 100 ± 15, y una puntuación de menos de 85 indica un retraso del desarrollo. La tercera edición (escala cognitiva) se utilizó en Italia, mientras que la segunda edición (escala mental) se utilizó en Bélgica, los Países Bajos y la República Checa, de acuerdo a la disponibilidad de la edición más reciente al inicio de la inclusión.

Se halló que las puntuaciones cognitivas Bayley III eran significativamente superiores a las puntuaciones índice de desarrollo mental Bayley II entre los niños nacidos a término y los nacidos prematuramente. Los autores manejaron este hallazgo en el estudio por medio de una comparación pareada 1: 1 del grupo de exposición prenatal y el grupo de control evaluados en el mismo país con la misma edición Bayley y por medio del cálculo de correlaciones y de modelos de regresión sólo sobre las puntuaciones Bayley II.

Se realizó una evaluación cardíaca a los 36 meses de edad para evitar tener que utilizar  sedación para las pruebas, que consistió en un electrocardiograma de 12 derivaciones y un ecocardiograma detallado. Las visiones y mediciones estándar se realizaron de acuerdo con las directrices de la Sociedad Americana de Ecocardiografía.

Análisis estadístico

Se utilizó estadística descriptiva para describir los datos oncológicos maternos, los resultados de los cuestionarios de salud, y las evaluaciones neurológicas clínicas. Se compararon las variables de los antecedentes entre los grupos (edad materna y del niño, edad gestacional, sexo, peso de nacimiento, raza u origen étnico, altura y peso de la madre, paridad y nivel de educación de los padres) mediante la prueba de Mann-Whitney para variables continuas y la prueba de chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher para los datos categóricos, en función de las características de distribución, el tamaño de la muestra, y el número de categorías.

Las puntuaciones cognitivas crudas se convirtieron a puntuaciones cognitivas estandarizadas (no corregidas para la prematuridad) de acuerdo con los datos normativos para cada país en el manual Bayley. Se utilizaron modelos de regresión lineal univariada y multivariada para observar la relación entre la edad gestacional y el resultado cognitivo.

Las correlaciones de Pearson se utilizaron para investigar la relación entre el resultado cognitivo y los niveles de educación de los padres o el número de ciclos de quimioterapia. La relación entre el resultado cognitivo y la dosis fetal estimada de radiación se investigó por medio del coeficiente de correlación de rangos de Spearman (rho). Se utilizó la prueba de rangos de Wilcoxon para comparar las puntuaciones cognitivas y el análisis de varianza para ajustar por las covariables.

Las mediciones electrocardiográficas fueron interpretadas por un cardiólogo experimentado. Todas las mediciones ecocardiográficas se obtuvieron en tres ciclos cardíacos y se promediaron. Cuando se consideró apropiado, las mediciones se corrigieron para el área de superficie corporal, y se calcularon las puntuaciones z. Se utilizaron pruebas t independientes de las muestras para comparar las mediciones ecocardiográficas y las puntuaciones z en los dos grupos de estudio.

Se consideró un valor de P de dos lados de menos de 0,05 para indicar la significación estadística para todos los análisis. Se podrían esperar hasta seis resultados significativos en base solo a la casualidad, dado el plan para llevar a cabo los análisis de 110 subgrupos.

Resultados

Características de los niños

Un total de 129 niños (entre ellos cuatro pares de gemelos) se incluyeron en el grupo de exposición prenatal: 103 de Bélgica, 8 de los Países Bajos, 10 de Italia, y 8 de República Checa. Estos niños se compararon con 129 niños control: 111 de Bélgica, 10 de Italia, y 8 de República Checa.

Los niños en los dos grupos de estudio fueron examinados a una mediana de edad de 22 meses (rango, 12 a 42; P = 0,15) y fueron igualmente distribuidos en función del sexo (P = 0,32). De los 129 niños, se contó con los datos de quienes se pusieron a prueba a la edad de 18 meses y de 54 niños y controles que fueron evaluados a la edad de 36 meses; un total de 48 niños fueron evaluados en ambos puntos de tiempo.

Al momento del diagnóstico del cáncer, la mediana de edad materna fue de 33,4 años (rango: 19,6 a 43,5), y la edad gestacional media fue de 17,7 semanas (rango 1,0 a 37,5). Durante el embarazo, 96 niños (74,4%) estuvieron expuestos a la quimioterapia (sola o en combinación con otros tratamientos), 11 (8,5%) a la radioterapia (sola o en combinación) ,13 (10,1%) a cirugía sola, 2 (1,6%) a otros tratamientos farmacológicos, y 14 (10,9%) a ningún tratamiento. Se administraron un total de 391 ciclos de quimioterapia a 93 mujeres (incluyendo 3 embarazadas de gemelos).

Resultados Perinatales

Los niños del grupo de exposición prenatal eran nacidos a una edad gestacional media de 36 semanas (rango, 27 a 41). Un total de 79 niños (61,2%) eran prematuros, en comparación con un porcentaje general de nacimientos prematuros del 6,8 al 8% en los países participantes. (La edad gestacional no se especificó para el grupo control, ya que los niños en el grupo de exposición prenatal fueron emparejados con controles según la edad gestacional al nacer).

Once niños eran nacidos entre las 27 y las 31,9 semanas (muy prematuros), 16 entre las 32 y las 33,9 semanas (moderadamente prematuros), 52 entre las 34 y las 36,9 semanas (prematuros tardíos), y 50 a las 37 semanas o más tarde (a término). El número y tipo de malformaciones congénitas fueron similares a los de la población general, y los resultados de los exámenes neurológicos neonatales fueron normales.

Entre los 127 niños cuyos datos sobre el peso de nacimiento estaban disponibles, el peso promedio al nacer fue de 2705 g (rango, 720 a 4690). Se reportó un peso al nacer por debajo del percentilo 10 (correspondiente a la  definición de pequeño para la edad gestacional) en 28 de 127 niños en el grupo de exposición prenatal y en 19 de 125 niños en el grupo control (22% y 15,2%, respectivamente; P = 0,16). Más específicamente, la condición de pequeño para la edad gestacional se informó en 24 de 95 niños (25%) que fueron expuestos a quimioterapia y para los cuales se dispuso de datos, y en 4 de 11 niños (36%) que fueron expuestos a radioterapia.

Crecimiento y salud general

La incidencia de problemas médicos y la necesidad de cirugía o atención médica fueron similares en los dos grupos de estudio. Sin embargo, un niño en el grupo de exposición prenatal fue excluido de los análisis posteriores debido al diagnóstico de una entidad sindrómica. Este caso ha sido descripto en detalle previamente.

Los datos biométricos registrados mostraron resultados similares entre los grupos para el peso, la altura y la circunferencia craneana (datos no mostrados). Dentro del subgrupo de niños que eran pequeños para la edad gestacional y cuyas madres recibieron quimioterapia, se observó una recuperación (catch-up) del peso al momento de la evaluación en 14 de 22 niños (63,6%); de estos niños,17 fueron evaluados a los 18 meses y 5 a los 36 meses, con resultados desconocidos en 2 niños.