Pronóstico de adenocarcinoma esofagogástrico

Introducción

El cáncer esofágico es una enfermedad agresiva y el pronóstico es malo, con una tasa de sobrevida a 5 años menor al 20%, a pesar del tratamiento con múltiples modalidades [1,2]. La estadificación precisa del cáncer es importante para determinar el tratamiento apropiado, facilitar el pronóstico de sobrevida y la comunicación de los riesgos, beneficios y resultados potenciales de las distintas opciones de tratamiento para los pacientes [3].

Históricamente, la estadificación del cáncer esofágico del American Joint Committee on Cancer (AJCC), se ha basado en una simple compaginación de clasificaciones anatómicas progresivas: incremento en la profundidad del tumor (T), metástasis ganglionar regional (N) y metástasis a distancia (M; incluidas las metástasis en los ganglios linfáticos celíacos).

Sin embargo, con el tiempo se ha vuelto claro que los resultados de sobrevida previstos por la 6ª edición del sistema de estadificación del AJCC, para el cáncer esofágico, fueron inconsistentes con los datos de sobrevida y el mayor entendimiento de la biología del cáncer del esófago [4]. Para superar los defectos conocidos de la 6ª edición, se introdujeron numerosos cambios mayores en la 7ª edición del sistema de estadificación tumor-ganglio-metástasis del AJCC [4].

Esos cambios incluyen lo siguiente:

(1) los tumores T4 que invaden estructuras locales fueron subclasificados como T4a (cánceres resecables) y T4b (cánceres no resecables).

(2) la enfermedad ganglionar (N en la clasificación) fue estratificada basado en el número de ganglios linfáticos positivos (N1: 1 a 2 ganglios; N2: 3 a 6 ganglios; y N3: > 7 ganglios).

(3) las metástasis (M en la clasificación) fueron redefinidas como M0 (sin metástasis a distancia) y M1 (metástasis a distancia) y se eliminó la subclasificación M1a y M1b.

(4) se delinearon sistemas separados de estadificación para las células escamosas y el adenocarcinoma.

(5) los tumores de la unión gastroesofágica y de los 5 cm proximales del estómago fueron clasificados como carcinoma esofagogástrico.

(6) el grado histológico y la localización del tumor fueron añadidos para la enfermedad en estadio temprano.

El nuevo sistema de estadificación fue desarrollado utilizando datos anatomopatológicos derivados de una colección internacional de 4.627 pacientes (60% adenocarcinomas), recogidos bajo la dirección de la Worldwide Esophageal Cancer Collaboration [5]. Por diseño, ninguno de los pacientes en la base de datos había recibido terapia neoadyuvante o adyuvante y el abordaje para la esofagectomía varió ampliamente.

Mientras que la exclusión de la exposición a quimio/radiación brindó una población de pacientes relativamente homogénea en relación con el tratamiento (sólo esofagectomía), la misma no representa la población actual de pacientes con cáncer esofágico sometidos a esofagectomía, en los que la quimioradioterapia neoadyuvante es considerada un estándar para la enfermedad en Estadio III, y es usada cada vez más en pacientes con Estadio II.

Dado que la terapia  neoadyuvante puede alterar drásticamente el estadio anatomopatológico final, comparado con el estadio clínico pre-trata miento, no se conoce si la 7ª edición del AJCC brinda un pronóstico preciso para los pacientes con adenocarcinoma esofágico que han tenido quimio/radiación neoadyuvante en su algoritmo de tratamiento.

El objetivo de este estudio fue comparar el desempeño de la 6ª y 7ª ediciones del AJCC en la asignación del estadio anatomopatológico, para predecir la sobrevida global y después de la terapia neoadyuvante, en una cohorte de pacientes con adenocarcinoma esofagogástrico sometidos a una esofagectomía mínimamente invasiva.

Pacientes y métodos

Selección de pacientes y obtención de los datos

Se revisaron a todos los pacientes (n = 836) con adenocarcinoma esofagogástrico que fueron sometidos a esofagectomía mínimamente invasiva – el método preferido de abordaje para la esofagectomía en la institución en donde se desempeñan los autores – entre el 1 de enero de 1997 y el 31 de julio de 2011.

Para este estudio, se incluyeron sólo a los pacientes que tuvieron una esofagectomía mínimamente invasiva, para minimizar los factores de confusión del abordaje para la operación, sobre la completitud de la estadificación anatomopatológica (tales como potenciales diferencias en la disección ganglionar entre la esofagectomía transhiatal y la esofagectomía mínimamente invasiva) y la sobrevida.

La ecografía endoscópica y la tomografía computada o por emisión de positrones, fueron usadas para determinar el estadio clínico pre-tratamiento: 256 pacientes con enfermedad avanzada loco-regionalmente en la estadificación pre-tratamiento (por ejemplo, grosera linfadenopatía o tumor en la estadificación laparoscópica o a discreción del oncólogo clínico derivador), fueron sometidos a quimioterapia y/o radioterapia neoadyuvante, seguida por esofagectomía mínimamente invasiva.

La exposición a la terapia adyuvante fue documentada para 619 pacientes (38% del total de pacientes y 45% de los pacientes con neoadyuvancia). Se calculó el estadio anatomopatológico para cada paciente utilizando el estatus de T, N y M, según la 6ª edición, mientras que el estatus T, el número de ganglios linfáticos positivos, la localización del tumor, el grado de diferenciación tumoral y el estatus M, se usaron para calcular la asignación del estadio anatomopatológico según la 7ª edición. La mediana del tiempo de sobrevida, fue definida como el tiempo desde la esofagectomía hasta la fecha del último contacto con vida, o la fecha de muerte. Este estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional.

Descripción de la esofagectomía mínimamente invasiva

Todos los pacientes fueron sometidos a esofagectomía mínimamente invasiva, como fuera previamente descrita, con anastomosis cervical (McKeown) o intratorácica (Ivor Lewis) [6-9]. Independientemente de la localización de la anastomosis, la movilización laparoscópica del tubo gástrico, con una disección linfática abdominal extensa, incluyendo los ganglios pericelíacos, perigástricos y paraesofágicos, fue realizada en todos los pacientes.

Se efectuó una piloroplastia de rutina para facilitar el vaciamiento gástrico postoperatorio, y se insertó un tubo de yeyunostomía de alimentación, para el suplemento nutricional temprano. La anastomosis esofagogástrica se realizó en el tórax superior o el cuello.

Análisis estadístico

El análisis estadístico fue realizado utilizando el programa R, versión 3.0.0 (R Core Team; Viena, Austria), el SPSS, versión 22 (IBM Corp.; Armonk, NY) y el STATA 13 (StataCorp LP; College Station, TX). Las estadísticas descriptivas fueron resumidas con frecuencias y porcentajes para las variables categóricas, y mediana con rango intercuartilar (RIC) para las variables continuas, para la cohorte entera, y luego estratificada por el tipo de tratamiento (cirugía primaria vs terapia neoadyuvante seguida por esofagectomía).

Después de la asignación del estadio por la 6ª y 7ª ediciones del AJCC, los estadios asignados fueron examinados, para identificar sus concordancias y discordancias (esto es, reclasificarlos), y para determinar si la sobrevida específica por estadio, en los casos reclasificados, era similar a la sobrevida de los casos que no fueron reclasificados.

En donde un número suficiente de casos reclasificados lo permitía, se usó la prueba log-rank por pares de Kaplan-Meier, para comparar la sobrevida de los subgrupos con estadio aumentado y disminuido. Dado que el conjunto completo de datos incluye a pacientes con estadio anatomopatológico cero, con displasia de alto grado, así como pacientes con Estadio 0 con respuesta completa a la terapia neoadyuvante, sin cáncer invasivo residual en los especímenes de esofagectomía, las comparaciones usando el conjunto completo de datos excluyeron a los pacientes con Estadio 0.

La homogeneidad, habilidad discriminatoria y monotonicidad, fueron calculadas como criterios para evaluar el desempeño de cada sistema de estadificación, descritos por Ueno y col. [10,11]. La monotonicidad y fortaleza de las tendencias de sobrevida, por estadio, fueron evaluadas con la prueba de log-rank de tendencia estadística de chi cuadrado.

Para facilitar la comparación estadística de esas pruebas de tendencias estadísticas, se realizó una prueba de permutación sobre la diferencia entre las estadísticas de chi cuadrado, para los 2 sistemas de estadificación, en un método similar al descrito por Kassis y col. 12].

Además de esas pruebas de comparaciones de tendencias, los modelos de sobrevida global fueron comparados usando el índice de probabilidad del estadístico chi cuadrado de la regresión de Cox. Se empleó el Criterio de Información de Akaike (AIC por Akaike Information Criterion) para evaluar el ajuste del modelo. Los valores más pequeños del AIC indican un mejor ajuste del modelo.

El poder discriminatorio fue evaluado con el índice de concordancia (Harrell´s c-index) [13], y el error predictivo fue evaluado mediante el puntaje integrado de Brier (IBS por Integrated Brier Score); ambas métricas fueron calculadas con el programa estadístico R “pec” [14]. Los valores más bajos del IBS indican una mejor predicción.

Resultados

Los pacientes fueron predominantemente hombres caucásicos en su 6ª década, con una edad ligeramente más joven y menos comorbilidades presentes (incluyendo tabaquismo y obesidad), en los pacientes con terapia neoadyuvante.

Las características del tumor en los pacientes que recibieron terapia neoadyuvante, mostraron una tendencia hacia un tamaño ligeramente más grande, con una proporción más alta de tumores pobremente diferenciados. Esos pacientes tuvieron una mayor probabilidad de recibir terapia adyuvante, comparado con los pacientes con esofagectomía primaria.

La mediana para la sobrevida global después de la esofagectomía fue de 25,7 meses (RIC: 10,1 a 48,8). Para los pacientes manejados con esofagectomía primaria, la mediana de la sobrevida fue de 29,8 meses (RIC: 11,8 a 56,6), comparada con 18,6 meses (RIC: 8,2 a 36,1) después de terapia neoadyuvante seguida de esofagectomía.

En toda la cohorte, la 7ª edición del AJCC reestadificó a 165 pacientes (19,7%), en comparación con la asignación dada por la 6ª edición. La asignación de estadios de la 7ª edición del AJCC elevó el de 107 pacientes (12,8%) y descendió a 49 (5,9%).

La razón más común para el aumento del estadio fue el cambio de 77  pacientes T3, con ganglios negativos, del estadio 2a (en la 6ª edición), al estadio 2b (en la 7ª edición del AJCC). Para los 77 casos que fueron elevados al estadio 2b según la 7ª edición del AJCC, la mediana de la sobrevida fue de 31,9 meses (95% intervalo de confianza [IC]: 25,4 a 38,3).

Cuando se compararon esos casos con los casos 2b que habían sido estadificados de manera concordante en ambas ediciones del AJCC, hubo una tendencia hacia una peor sobrevida en los casos 2b reclasificados por la 7ª edición del AJCC (P = 0,09). Otros 29 pacientes fueron cambiados desde estadio IIb a IIIa, basado en la designación de N2 (3 a 5 ganglios linfáticos positivos).

Cuando se examinaron sus sobrevidas, no hubo diferencia entre los casos elevados a IIIa por la 7ª edición y los casos IIIa concordantes con la 6ª edición del AJCC (log-rank P = 0,989). El descenso más frecuente fue desde IIa a Ib, incluyendo a 32 pacientes con profundidad de invasión T2, que fueron descendidos a estadio Ib, porque el grado tumoral fue de bien diferenciado a moderadamente diferenciado.

Se observó y analizó la sobrevida de los casos clasificados en la 6ª edición que fueron descendidos por la 7ª edición. La mediana de la sobrevida para los casos Ib concordantes no fue alcanzada, con una peor sobrevida en los casos Ib descendidos por la 7ª edición (mediana 38,9; 95% IC: 33,1 a 44,7), comparado con los casos Ib concordantes (P = 0,048). Un total de 17 pacientes con ganglios linfáticos celíacos positivos fueron descendidos a estadio IVa, porque los ganglios celíacos son considerados como parte de la linfadenectomía regional en la 7ª edición del AJCC, en lugar de representar enfermedad metastásica como lo hacían en la 6ª edición de la estadificación.

Comparación del valor pronóstico de la 6ª edición y de la 7ª edición del AJCC en toda la cohorte

Todos los siguientes valores comparan la 6ª edición vs la 7ª edición del AJCC, respectivamente. La prueba de log-rank más grande de tendencia estadística, indicó tendencias de sobrevida por estadio más fuertes en la 7ª edición del AJCC (152,872 vs 167,623). Usando la prueba de permutación, esa diferencia en la tendencia estadística de sobrevida fue significativa (P < 0,001).

El modelo de la 7ª edición del AJCC tuvo también un ajuste superior al modelo para los estadios asignados y la sobrevida, en comparación con la 6ª edición, indicado por una probabilidad mayor en el valor de chi cuadrado en la regresión del Cox (162,957 vs 173,951) y un valor AIC más bajo (4.831,011 vs 4.820,02); el índice de concordancia de Harrell (0,655 vs 0,677) demostró un mayor poder discriminatorio y el IBS (0,174 vs 0,172) mostró un error de predicción levemente más bajo, en la 7ª edición del AJCC.

Comparación del valor pronóstico de la 6ª edición y de la 7ª edición del AJCC después de la terapia neoadyuvante