Interrogantes sobre el tratamiento | 28 SEP 15

Estudio aleatorizado de benznidazol para la miocardiopatía chagásica

En pacientes con miocardiopatía chagásica, el tratamiento con benznidazol redujo significativamente la detección de parásitos circulantes, pero no redujo la progresión de la cardiopatía.
Autor/a: Morillo CA, Marin-Neto, Avezum A, NEJM septiembre 2015
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La enfermedad de Chagas es la tercer parasitosis más frecuente en todo el mundo, después del paludismo y la esquistosomiasis. La miocardiopatía chagásica es la forma más común de miocardiopatía no isquémica y una de las causas principales de complicaciones y muerte en América latina. Se estima que 6-7 millones de personas están infectadas y se producen 36800 casos nuevos cada año. La miocardiopatía chagásica ocurre en alrededor del 25% de los pacientes infectados con Trypanosoma cruzi.

La enfermedad de Chagas tiene dos fases: aguda y crónica. La primera es una enfermedad febril autolimitada. En la fase crónica se producen complicaciones cardíacas o digestivas en aproximadamente un tercio de los pacientes, dos o tres décadas después de la infección aguda. La miocardiopatía chagásica se asocia con arritmias malignas, trastornos de conducción, insuficiencia cardíaca y embolias pulmonares y sistémicas.
El T.cruzi causa una enfermedad aguda que se cura con tratamiento antitripanosómico. Sin embargo, en la miocardiopatía crónica el efecto de este tratamiento no está dilucidado.

La identificación de antígenos del T. cruzi en el miocardio inflamado mediante técnicas sensibles, como el análisis inmunohistoquímico y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR por las siglas del inglés), sugiere que la persistencia del parásito puede ser un factor importante que, junto con factores del huésped, desencadena el proceso inflamatorio. Modelos experimentales de la enfermedad de Chagas crónica mostraron que el tratamiento antitripanosómico atenúa las consecuencias patológicas al reducir la carga de parásitos. Algunos estudios de observación y aleatorizados sobre pacientes con enfermedad de Chagas crónica, indicaron que el benznidazol disminuye la carga de parásitos, aumenta la seroconversión y puede detener la progresión de la miocardiopatía.

El estudio Benznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis (BENEFIT)  evaluó su eficacia y seguridad para pacientes con miocardiopatía chagásica crónica.

Métodos

Este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se efectuó entre 2004 y 2011 en 2854 pacientes en centros de Argentina, Bolivia, Brasil, Colombia y El Salvador.  Los pacientes tenían entre 18 y 75 años, dos pruebas serológicas positivas para T. cruzi y evidencia de miocardiopatía. Se los aleatorizó para recibir benznidazol o placebo durante una media de hasta 80 días y se los controló durante una media de 5,4 años, al inicio, a los 11 y 21 días, al término del tratamiento, a los 6 meses y después anualmente hasta el fin del estudio. Debido a limitaciones en la producción de benznidazol, se reemplazó la dosis estándar de 5 mg por kg durante 60 días en febrero de 2009 por una dosis fija de 300 mg por día durante 40 - 80 días, según el peso del paciente, conservando así la dosis total.

Los episodios adversos, los resultados de las pruebas de función hepática y los datos del electrocardiograma (ECG) se registraron al inicio del estudio y durante cada visita de control. Se obtuvieron muestras de sangre para PCR para detectar ADN del cinetoplasto del T. cruzi en 1896 pacientes al inicio del estudio, de 1618 pacientes al término del tratamiento, de 1530 pacientes a los 2 años y de 1487 en el control final.
El criterio principal de valoración en el análisis de tiempo-hasta episodio fue la primer ocurrencia de muerte, paro cardíaco reanimado, inserción de un marcapasos o un cardioversor–desfibrilador implantable, taquicardia ventricular sostenida, trasplante cardíaco, nueva insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular transitorio o tromboembolia sistémica o pulmonar.

Los criterios de valoración secundarios fueron la respuesta al tratamiento sobre la base de los resultados de la PCR globalmente y según la región geográfica correspondiente a los subtipos genéticos prevalentes: T. cruzi I en Colombia y El Salvador, T. cruzi II en Brasil y T. cruzi V y VI en Argentina y Bolivia.
El criterio principal de valoración se produjo en 394 pacientes (27,5%) del grupo benznidazol y en 414 pacientes (29,1%) del grupo placebo (índice de riesgo ajustado, 0,92; IC del 95%, 0,81- 1,06; P = 0,26). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en ningún componente del criterio principal de valoración.

En cuanto a los criterios de valoración secundarios, de los 1896 pacientes que proporcionaron una muestra de sangre para PCR antes de la aleatorización, los resultados fueron positivos en el 59,5% de los pacientes del grupo benznidazol y en el 61,7% de los del grupo placebo. Entre aquellos con resultados positivos, las tasas de conversión de la PCR fueron del 66,2% en el grupo benznidazol y del 33,5% en el grupo placebo al término del tratamiento, del 55,4% y 35,3%, respectivamente a 2 años y del 46,7% y 33,1%, respectivamente a 5 o más años (P < 0,001 para todas las comparaciones). En todos los puntos temporales hubo mayores tasas de conversión en el grupo benznidazol. No obstante, la eficacia relativa pareció disminuir con el tiempo (cociente de posibilidades al término del tratamiento, 2,75 [IC del 95% 2,24 – 3,36]; cociente de posibilidades a 2 años, 2,26 [IC del 95%, 1,85 – 2,77]; y cociente de posibilidades a 5 o más años, 1,78 [IC del 95%, 1,45 – 2,18]) (P < 0,001 para todas las comparaciones). La tasa de resultados persistentemente negativos de la PCR entre aquellos con PCR negativa al inicio fue también significativamente mayor en el grupo benznidazol que en el grupo placebo (70,3% vs. 59,4% al término del tratamiento, P = 0,005; 64% vs. 54,1% a 2 años, P = 0,03 y 63% vs. 52,4% a 5 o más años, P = 0,02). Se hallaron nuevas alteraciones del ECG en el 36,7% de los pacientes del grupo benznidazol y en el 35,6% de aquellos del grupo placebo a 2 años (cociente de posibilidades, 1,05; IC del 95%, 0,89 – 1,24) y en el 38,2% y el 38,2%, respectivamente a 5 o más años (cociente de posibilidades, 1,00; IC del 95%, 0,84 – 1,19).


Análisis de subgrupos

El estado de la PCR al inicio no tuvo efecto significativo sobre los criterios de valoración principales; entre los pacientes con PCR positiva, el 24,6% de los pacientes del grupo benznidazol y el 26,9% de los del grupo placebo tuvieron un episodio clínico importante (índice de riesgo, 0,91; IC del 95%, 0,73 – 1,14), y entre aquellos con PCR negativa, el 23,7% de los pacientes en el grupo benznidazol y el 25,3% de aquellos en el grupo placebo tuvieron un episodio clínico importante (índice de riesgo 0,92; IC del 95%, 0,69 – 1,23).

Los genotipos del T. cruzi pueden diferir según la zona geográfica y esto afecta las respuesta de los pacientes al benznidazol. Las tasas más bajas de conversión de la PCR fueron en Colombia y El Salvador (donde el T. cruzi I es más frecuente). Fueron más altas en Brasil (donde el T. cruzi II es más frecuente) y en Argentina y Bolivia (donde el T. cruzi V y VI son los más frecuentes). Sin embargo, el efecto sobre el criterio principal de valoración no fue estadísticamente heterogéneo, con tasas del 24,1% en el grupo benznidazol y del 25,6% en el grupo placebo en Colombia y El Salvador; del 33,2% y el 37,6%, respectivamente, en Brasil y del 21,4% y el 18,5%, respectivamente en Argentina y Bolivia.

No se observó diferencia significativa en la respuesta terapéutica según los marcadores de gravedad clínica.
La respuesta terapéutica sobre la base de la conversión de la PCR para los 12 subgrupos analizados indicó una diferencia significativa en la respuesta según el país (P < 0,001 para interacción).

 

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