Revisión: fisiología y nuevas definiciones | 14 SEP 15

Injuria renal aguda neonatal

Revisión sobre diagnóstico, tratamiento y evolución de la injuria renal neonatal.
Autor/a: David T. Selewski, Jennifer R. Charlton, Jennifer G. Jetton, Ronnie Guillet, Maroun J. Mhanna, David J. Askenazi, Alison L. Kent Pediatrics 2015; 136; e463
INDICE:  1.  | 2. Bibliografía

 


En los últimos años, hubo avances significativos en la comprensión de la injuria renal aguda (IRA) y su impacto en los resultados a través de la medicina. La investigación basada en  cohortes de un solo centro indica que la IRA neonatal es muy común y se asocia con pobres resultados.

En esta revisión actualizada sobre IRA neonatal, se destacan los aspectos únicos de la fisiología renal neonatal, definiciones, factores de riesgo, epidemiología, resultados, evaluación, y manejo de la IRA en neonatos. Se describen los cambios en la función renal con la edad gestacional y cronológica. Se priorizan y describen los criterios de IRA modificados para neonatos y se proporciona la justificación para su uso en base a una definición estandarizada de IRA neonatal.

Se discuten los factores de riesgo para la IRA neonatal y se sugiere las poblaciones de pacientes que pueden justificar una vigilancia más estrecha, incluyendo recién nacidos < 1500 g, niños que experimentan asfixia perinatal, lactantes pretérmino/término con bajas puntuaciones de Apgar, aquellos tratados con oxigenación por membrana extracorpórea, y los que requieren cirugía cardiaca.

Se proporcionan recomendaciones para la evaluación y el tratamiento de estos pacientes, incluyendo medicamentos y terapias de reemplazo renal. Se discute la necesidad de seguimiento a largo plazo de los neonatos con IRA para identificar a los niños que desarrollarán enfermedad renal  crónica. Esta revisión destaca los déficits en la comprensión de la IRA neonatal que requieren mayor investigación. En un esfuerzo para empezar a abordar estas necesidades, se formó el Grupo Colaborativo Renal Neonatal en 2014 con el objetivo de comprender mejor la IRA neonatal, para comenzar a responder preguntas críticas, y mejorar los resultados en estas poblaciones vulnerables.


Introducción

Durante los últimos 15 años, ha habido avances significativos en el estudio de la injuria renal aguda (IRA) en relación al diagnóstico, el reconocimiento, la intervención, y el impacto de la IRA en la morbilidad y mortalidad de niños críticamente enfermos. Se ha puesto de manifiesto que los niños que sobreviven a un episodio de IRA están en mayor riesgo de enfermedad renal crónica (ERC) y esto garantiza un seguimiento a largo plazo. Los estudios sobre IRA neonatal han comenzado a mostrar conclusiones similares: la IRA es frecuente y se asocia con pobres resultados. Estos estudios siguen estando limitados a pequeñas cohortes de un solo centro que utilizan diversas definiciones de IRA, haciendo difícil la generalización.

Aunque se ha avanzado en la comprensión de la IRA neonatal, es necesaria una enorme cantidad de trabajo para optimizar la capacidad para detectar e intervenir en los recién nacidos con IRA. Para avanzar en este campo, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (INDEDR) patrocinó un taller dedicado a la IRA neonatal en abril de 2013.

Un resultado importante de esta reunión fue el reconocimiento de que la colaboración entre neonatólogos y nefrólogos era imperativa para avanzar en el estudio de la IRA neonatal y para mejorar los resultados en estos pacientes vulnerables. En esta revisión actualizada, se examinan los aspectos de la IRA neonatal, incluyendo la fisiología renal neonatal, definiciones, factores de riesgo, epidemiología y resultados, y la evaluación y manejo de la IRA.

Fisiología renal neonatal: 

Aunque una discusión detallada del desarrollo renal está fuera del alcance de esta revisión, hay una serie de características de la fisiología renal neonatal que son pertinentes a la IRA en  recién nacidos, incluyendo la duración de la nefrogénesis, el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular (TFG), y la inmadurez tubular. La nefrogénesis comienza en la quinta semana de gestación y continúa hasta las 34 a 36 semanas, llevando a la dotación adulta de 200.000 a 2.700.000 nefronas. El impacto de la prematurez, la restricción del crecimiento intrauterino y la IRA en la nefrogénesis no ha sido totalmente delineado, pero estudios pequeños sugieren que el ambiente extrauterino y la IRA son perjudiciales para una nefrogénesis óptima.

Hay cambios significativos en el flujo sanguíneo renal neonatal después del nacimiento que son relevantes para el estudio de la IRA en los recién nacidos. En comparación con el 20% a 25% del gasto cardíaco recibido por el riñón adulto, al nacer los riñones reciben 2,5% a 4% del gasto cardíaco. Con el tiempo, esto aumenta al 6% a las 24 horas de vida, 10% a la semana, y 15% a 18% a las 6 semanas de edad. Los cambios en el flujo sanguíneo renal después del nacimiento resultan del aumento de la presión de perfusión renal, del aumento de la resistencia arteriolar sistémica y de la disminución de la resistencia vascular renal debido a cambios neurohumorales, con la angiotensina II y las prostaglandinas jugando los roles principales.

En el período fetal y neonatal, el sistema renina-angiotensina es fundamental para el desarrollo renal normal y el flujo de sangre. La angiotensina II, molécula efectora del sistema renina-angiotensina, causa vasoconstricción en las arteriolas aferentes y eferentes con un mayor impacto en la arteriola eferente. Las prostaglandinas representan las moléculas contrarreguladoras más importantes en el período neonatal y producen dilatación de la arteriola aferente. La importancia de cada uno de estos sistemas se ve en la respuesta exacerbada que los neonatos críticamente enfermos tienen a la inhibición de estos sistemas por medicamentos cuando se desarrolla oliguria y/o IRA después de la exposición.

La TFG representa la medida de función renal más reconocida. En lactantes de término, la TFG mejora de 10 a 20 ml/min/1,73 m2 durante los primeros días de vida a 30 a 40 ml/min/1,73 m2 a las 2 semanas de vida. En lactantes prematuros, la TFG al nacimiento es aún menor y aumenta más lentamente que en los niños de término. La TFG mejora constantemente durante los primeros meses de vida, hasta alcanzar la TFG de los adultos a los 2 años de edad. La naturaleza dinámica de la TFG neonatal tiene implicaciones para el cuidado de los recién nacidos, en particular con respecto a la exposición a fármacos, dosis, y susceptibilidad al desarrollo de IRA.

El neonato de término tiene una función tubular renal más madura, que puede responder adecuadamente a las necesidades homeostáticas. La función tubular es inmadura en los lactantes prematuros, con una disminución de la capacidad para reabsorber electrolitos y proteínas y para concentrar la orina. Esto tiene importantes implicaciones para el manejo y el diagnóstico de la IRA en prematuros, confiando en que el clínico prescribe los líquidos y reemplaza las pérdidas de electrolitos apropiadamente. La inmadurez de estos mecanismos en el riñón neonatal explica algunas de las sutilezas de los hallazgos urinarios (excreción fraccional de sodio) en la IRA neonatal que difieren en niños mayores.

Definición de IRA neonatal:

La IRA se define clásicamente como una disminución repentina de la función renal que resulta en alteraciones del equilibrio de líquidos, electrolitos y productos de residuo. En la actualidad, el diagnóstico de IRA es dependiente de un aumento de la creatinina sérica (Cr) o de una disminución de la diuresis.

Desafortunadamente, la Cr es un biomarcador subóptimo, ya que es un marcador de función renal, no de daño. Como resultado, hay un retraso significativo en el aumento de la Cr después de una injuria (48-72 horas) y se pierde una cantidad significativa de función antes de que se eleve la Cr (> 50% de la TFG). La Crs también tiene particularidades únicas en la población neonatal, incluyendo la presencia de creatinina materna, grados variables de reabsorción de creatinina en los túbulos proximales, TFGs generales inferiores, y diferencias madurativas.

Como resultado, ha habido una significativa cantidad de investigación para identificar nuevos biomarcadores de daño para permitir la identificación temprana de los recién nacidos con IRA (hasta 48 horas antes del aumento de la Cr). Estos nuevos biomarcadores incluyen a la lipocalina urinaria asociada a gelatinasa de neutrófilos, la cistatina-C, la molécula de injuria renal-1, y otros. Al detectar las primeras etapas de la lesión renal, estos biomarcadores pueden permitir la prevención o la intervención temprana en la IRA en neonatos. Aunque estos biomarcadores continúan siendo una promesa, en la actualidad la Cr es el estándar utilizado para el diagnóstico de IRA en todas las poblaciones.

En 2005 se introdujo una definición empírica para IRA en la literatura pediátrica y de adultos que reconocía estadíos de gravedad en base a una disminución de la TFG y/o producción de orina. Esta definición fue desarrollada en base a la evidencia de que incluso pequeños cambios en la Cr se asociaban con una mayor morbilidad y mortalidad.

Las definiciones actuales han demostrado que incluso pequeños grados de IRA se asocian con una mayor morbilidad y mortalidad en niños y adultos. Esta definición empírica ha evolucionado en base a datos observacionales de millones de pacientes y a cientos de estudios dentro de la definición de IRA de “Enfermedades Renales: Mejora de los Resultados Globales (ERMRG)” publicada en 2013, manteniendo un modelo de estadificación categórica en 3 niveles que representan los estadios leve, moderado y severo de la IRA. El uso de definiciones de IRA estandarizadas ha permitido la comparación entre estudios y ha sido un primer paso fundamental e integral para el estudio de la IRA en medicina.

Antes de 2008, la mayoría de los estudios sobre IRA neonatal utilizaron definiciones arbitrarias de IRA frecuentemente definida por una Cr absoluta ≥ 1,5 mg/dl. En respuesta a las tendencias en el diagnóstico de la IRA, se realizaron una serie de estudios neonatales utilizando las definiciones de IRA de Riesgo, Lesión, Falla, Pérdida de la función renal, y Enfermedad renal en etapa terminal (conocido como RIFLE) y de la Red de Trabajo sobre Lesión Renal Aguda (RTLRA). Una de tales definiciones estandarizadas de IRA descripta en detalle por Jetton y Askenazi se basa en una modificación de la definición ERMRG denominada criterio ERMRG modificado neonatal (Tabla 1).

Tabla 1. Clasificación ERMRG de IRA neonatal

Las diferencias entre la definición de IRA neonatal propuesta y la ERMRG incluyen las siguientes:
aLa Cr sérica de referencia se define como el valor anterior más bajo de Cr sérica.
bEl valor de Cr de 2,5 mg/dl representa < 10 ml/min/1,73m2.

Esta definición clasifica la IRA en etapas en base a un aumento absoluto en la Cr a partir de un control anterior y debe ser utilizada en niños < 120 días de vida. En abril de 2013, neonatólogos y nefrólogos pediátricos participantes del taller del INDEDR escudriñaron cuidadosamente esta definición. Ellos concluyeron que, en este momento, esta definición ofrece un punto de partida razonable y permitiría la consistencia a lo largo de los estudios.

Como esta definición es empírica, se requieren grandes estudios multicéntricos para validar esta definición y abarcar todos los aspectos de las definiciones, incluyendo el grado de aumento de la Cr, la edad de utilización, y cómo hacer frente a un aumento de la Cr sérica de 0,2 a 0,3 mg/dl, lo que técnicamente representa un aumento de 1,5 veces y calificaría como IRA. Algunos han sugerido que la Cr debería elevarse a un valor absoluto de 0,5 mg/dl y cumplir con los criterios anteriores para calificar como IRA.

Factores de riesgo para IRA Neonatal

El cambio en la función renal que define a la IRA debe ser pensado como el resultado de una combinación de factores de susceptibilidad y exposiciones. Aunque los recién nacidos están sujetos a los mismos factores de riesgo presentes en los niños críticamente enfermos de todas las edades, debe hacerse una consideración especial con respecto a los factores de riesgo inherentes al desarrollo y a la fisiología renal neonatal. Por lo tanto, se revisan los factores de riesgo perinatales y postnatales asociados con IRA, incluyendo eventos/exposiciones perinatales, sepsis, y exposición a medicamentos nefrotóxicos que permiten identificar a los neonatos que requieren una mayor vigilancia (Tabla 2).

Tabla 2. Factores de riesgo para IRA en neonatos
DBP: Displasia broncopulmonar; HDC: Hernia diafragmática congénita; CID: Coagulación intravascular diseminada; RPMP: Ruptura prematura de membranas en pretérmino; CAU: Catéter arteria umbilical; CVU: Catéter vena umbilical

Exposiciones y eventos perinatales

Como resultado de la fisiología renal neonatal única, un número de exposiciones maternas y eventos perinatales pueden conducir a IRA neonatal. Por ejemplo, la exposición materna a fármacos anti-inflamatorios no esteroideos predispone a los recién nacidos a oliguria e IRA. Las múltiples funciones del sistema renina-angiotensina en el desarrollo renal prenatal, así como el mantenimiento del flujo sanguíneo renal después del nacimiento, pueden conducir a una amplia gama de resultados en los recién nacidos expuestos a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina que van desde la agenesia renal a la IRA, dependiendo del tiempo y la duración de la exposición. Los factores de riesgo perinatales asociados con el desarrollo de IRA se esbozan en la Tabla 2 e incluyen puntajes de Apgar bajos, intubación, pH de cordón bajo, y asistolia.

Sepsis

La sepsis es una causa significativa de morbilidad y mortalidad en los recién nacidos. Se ha demostrado consistentemente que la sepsis es un factor de riesgo para el desarrollo de IRA en las poblaciones neonatales, contribuyendo en hasta un 78% de los casos de IRA. Mathur y col. describieron a 200 neonatos de término con sepsis de los cuales 52 desarrollaron IRA. Aquellos que desarrollaron IRA tenían un menor peso al nacer y eran más propensos a tener meningitis, coagulación intravascular diseminada, y shock séptico.

Se considera clásicamente que los recién nacidos que desarrollan sepsis están predispuestos a sufrir IRA secundaria a hipotensión asociada con la inflamación sistémica, pero también parece ser por impacto directo en los riñones. Además, puede desarrollarse IRA a pesar del mantenimiento de la presión arterial sistémica y del flujo sanguíneo renal, lo que sugiere que la sepsis puede dañar directamente al riñón por sus efectos sobre la microvasculatura.

Medicamentos nefrotóxicos

Los medicamentos nefrotóxicos son conocidos por ser una causa de IRA en niños críticamente enfermos y hospitalizados. La exposición a fármacos nefrotóxicos también se asocia con IRA en neonatos y puede representar un factor de riesgo modificable. La Tabla 3 ofrece una descripción de los medicamentos nefrotóxicos comúnmente utilizados en la UCIN.

En 2013, Rhone y col. evaluaron la epidemiología y el impacto de la exposición a medicamentos nefrotóxicos en 107 neonatos de muy bajo peso al nacer (MBPN). En este estudio, el 87% de los recién nacidos fueron expuestos a por lo menos un medicamento nefrotóxico y en promedio estos recién nacidos fueron expuestos a 14 días de medicamentos nefrotóxicos durante su estadía en la UCIN. Aunque este estudio representa un paso importante, la epidemiología de la exposición a medicamentos nefrotóxicos en poblaciones generales de UCIN permanece sin estudiar.


Epidemiología y resultados de la IRA neonatal:

Hubo un número de estudios de un solo centro que han evaluado el impacto de la IRA en neonatos con MBPN, neonatos con peso extremadamente bajo al nacer (PEBN), neonatos enfermos pre-término/término, recién nacidos con oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), y recién nacidos con asfixia que muestran que la IRA es común y que se asocia con malos resultados. En este artículo se revisan los estudios sobre IRA en algunas poblaciones de pacientes ejemplares.

Neonatos con MBPN y EBPN

Existen 3 grandes estudios de un solo centro hasta la fecha que han evaluado la IRA en neonatos de MBPN (500-1500 g). En 2011, Koralkar y col. informaron sobre 229 niños de MBPN seguidos prospectivamente desde el nacimiento hasta las 36 semanas de edad post-menstrual. La incidencia de IRA, utilizando los criterios ERMRG neonatales modificados, fue del 18%. La mortalidad en los lactantes con IRA fue significativamente mayor que en los que no tenían IRA (42% vs. 5%, P < 0,001).

 

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