Consumo materno de sustancias | 15 SEP 14

Síndrome de abstinencia en neonatos

El síndrome de abstinencia neonatal es un cuadro clínico complejo, con alta morbi-mortalidad y consecuencias a corto y largo plazo para el niño.
Autor/a: Just J1, Saint-Pierre P2, Gouvis-Echraghi R3, Laoudi Y3, Roufai L3, Momas I4, Annesi Maesano I5. J Pediatr. 2014 Apr;164(4):815-20. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.11.037. Epub 2014 Jan 10.

El síndrome de abstinencia neonatal (SAN) es un diagnóstico clínico, y una consecuencia de la interrupción brusca de la exposición fetal crónica a sustancias que fueron utilizadas o abusadas por la madre durante el embarazo. El SAN es un trastorno multisistémico generalizado, que involucra predominantemente al sistema nervioso central y autonómico, así como al tracto gastrointestinal.

La abstinencia neonatal debido al uso materno prolongado de opioides puede ser grave e intensa. Aunque el SAN rara vez es mortal, puede causar enfermedad significativa y a menudo resulta en estadías hospitalarias prolongadas.

Esta revisión proporciona un resumen de la historia, la epidemiología, la fisiopatología, la presentación clínica, la confirmación toxicológica, y el tratamiento del SAN. Se discuten las implicaciones para la lactancia materna y el seguimiento.


Antecedentes históricos

Aunque el uso del opio se remonta a las antiguas civilizaciones de la Mesopotamia (~ 3400 A.C.), los primeros registros recuperados de la adicción al opio datan de finales del siglo 18. La  morfina fue aislada en 1804, la heroína fue sintetizada en 1874, y la adicción a estos opioides se hizo más común después de su producción comercial.

Un aumento en la incidencia de la adicción a la morfina y a la heroína entre las mujeres fue observado ya en el siglo XIX; sin embargo, no se pensaba que los lactantes estuvieran afectados debido a que se creía que el uso de la morfina en mujeres se asociaba con esterilidad y pérdida del deseo sexual. Esa falacia fue corregida después del primer caso reportado en un recién nacido (1875), quien manifestó signos de abstinencia de opiáceos al nacimiento, diagnosticado como morfinismo congénito.

Posteriormente, se produjo un incremento de reportes similares. Sin embargo, la mayoría de los lactantes involucrados murieron y no se ofreció un tratamiento específico hasta ~ 1903, cuando apareció un informe en la literatura médica que describía la sobrevida de un recién nacido después del tratamiento con morfina. El morfinismo congénito continuó siendo una curiosidad médica hasta 1947, cuando se reportó el tratamiento exitoso de las convulsiones en un niño con morfinismo congénito. A partir de ese momento, el aumento de los reportes de morfinismo congénito (y de la morbilidad y mortalidad relacionadas) se tradujo en una considerable atención de los obstetras, así como de los pediatras. El morfinismo congénito fue posteriormente rebautizado como síndrome de abstinencia en neonatos.

La metadona fue introducida como un tratamiento de reemplazo de la adicción a los opioides en 1964. En un principio se creía que el uso de metadona durante el embarazo no se asociaba con abstinencia en neonatos; sin embargo, la experiencia posterior contradijo esta falsa impresión inicial. La buprenorfina fue aprobada como una alternativa a la metadona para la adicción a opiáceos, tanto en Europa (1996) como en los Estados Unidos (2002). El uso de la buprenorfina durante el embarazo también ha resultado en SAN.

La abstinencia neonatal secundaria al uso materno de medicamentos prescriptos para el dolor es la última etiología adicional en la historia de la abstinencia neonatal.


Incidencia

La incidencia del SAN ha ido aumentando en los Estados Unidos y en otros países. La Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias reportó que el 1,1% de las mujeres embarazadas hizo abuso de opioides (0,9% utilizó analgésicos opioides y 0,2% consumió heroína) en 2011.

En un estudio nacional reciente, se observó que el uso materno de opioides aumentó de 1,2 madres por 1.000 nacidos vivos en el 2000 a 5,6 madres por 1.000 nacidos vivos en 2009, y los diagnósticos de SAN aumentaron correspondientemente de 1,2 a 3,4 por 1000 nacidos vivos. En un estudio de la Florida, el número de recién nacidos que tenían SAN y que fueron admitidos en la UCIN aumentó 10 veces del 2005 al 2011.

Se han reportado aumentos uniformes en la incidencia del SAN a lo largo de los hospitales comunitarios, los hospitales de enseñanza y los hospitales pediátricos. Todas las comunidades y todos los grupos étnicos se han visto afectados.

Aspectos epidemiológicos crecientes

Aunque el consumo de heroína se ha mantenido relativamente constante en los países desarrollados, ha aumentado de manera alarmante en los países en desarrollo. El consumo de heroína es más común entre madres solteras, desempleadas, con menor educación, y menor posibilidad de seguro.

Los embarazos de las mujeres que abusan de la heroína son por lo general no planificados y con una mínima atención prenatal. Estas madres generalmente llevan estilos de vida riesgosos, y a menudo tienen múltiples problemas sociales, nutricionales, físicos, y de salud mental. Los niños nacidos de estas madres generalmente son prematuros, y  a menudo tienen bajo peso al nacer y crecimiento restringido. Muchos de los niños nacidos de madres consumidoras de heroína desarrollan SAN inmediatamente después del nacimiento.

La metadona, un agonista completo sintético del receptor opioide µ, se ha convertido en el estándar de tratamiento para las mujeres embarazadas con adicción a opiáceos. El tratamiento de mantenimiento con metadona durante el embarazo optimizó la atención obstétrica, disminuyó el uso de drogas ilícitas, y mejoró los resultados fetales.

Sin embargo, el tratamiento con metadona también se ha relacionado con una mayor incidencia de SAN. La investigación sobre la farmacocinética de la metadona durante el embarazo ha llevado a la administración de dosis mayores de metadona que las utilizadas 20 años atrás; sin embargo, no está claro si estos aumentos en la dosis materna de metadona han llevado al aumento de la incidencia de SAN.

Se ha hallado que la buprenorfina, un agonista parcial semi-sintético del receptor opioide µ y  antagonista completo del receptor opioide k, es igual de segura y eficaz y ha sido una alternativa efectiva a la metadona para la dependencia a los opiáceos durante el embarazo. Múltiples estudios demostraron que el tratamiento de mantenimiento con buprenorfina en el embarazo es comparable o superior al tratamiento con metadona con respecto al SAN; sin embargo, estos estudios fueron observacionales, retrospectivos, o pequeños.

Un gran estudio aleatorio prospectivo favoreció a la buprenorfina sobre la metadona con respecto a las dosis y duraciones del tratamiento con morfina y los tiempos de estadía hospitalaria, pero no con respecto a la incidencia ni a la gravedad del SAN. Un meta-análisis reciente no favoreció una sobre la otra. No se halló relación entre la dosis materna de opioide y el SAN. Ni la metadona ni la buprenorfina se aprobaron para su uso en el embarazo.

El abuso de analgésicos recetados ha aumentado entre las mujeres embarazadas. Un estudio reciente informó que un 6% de las madres habían utilizado opioides por más de un mes durante el embarazo. Otro estudio reportó que la incidencia del abuso de oxicodona entre mujeres embarazadas se duplicó dentro del periodo de estudio de 18 meses. Múltiples estudios recientes han observado aumentos en la incidencia del SAN secundarios al abuso de medicamentos recetados.

El uso de medicamentos psicotrópicos para controlar la depresión y la ansiedad durante el embarazo ha aumentado en la última década. Aproximadamente el 1,8% de las madres embarazadas usan antidepresivos y el 3% utiliza benzodiacepinas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (ISRNs), los antidepresivos tricíclicos (ATC) y las benzodiacepinas se asocian con SAN. Las mujeres con trastornos de la salud mental también tienen un mayor riesgo de abuso de sustancias.

A partir de 2012, > 4% de las mujeres embarazadas han utilizado sustancias ilícitas no opioides durante el embarazo en comparación con < 3% en 2002. Aunque el uso de metanfetaminas y sustancias inhalables disminuyó durante el mismo periodo en América del Norte y Europa, el uso de metanfetaminas y sustancias inhalables es una preocupación creciente en los países en desarrollo. Estas sustancias también están asociadas con el SAN.

El espectro del SAN ha cambiado a lo largo del tiempo. Antes de 1970, el SAN era generalmente secundario al uso de morfina o heroína. Hoy en día, el SAN puede ser secundario al uso de morfina, heroína, metadona, buprenorfina, analgésicos opiáceos recetados, antidepresivos, ansiolíticos, y/o otras sustancias.

Este espectro de causas ha empeorado, no sólo debido a un incremento en el uso de opiáceos, sino también debido al uso simultáneo de múltiples opioides, que además se complica por el uso concurrente de otras múltiples sustancias lícitas e ilícitas. En consecuencia, el SAN se ha vuelto más común y más complejo, imponiendo costos adicionales sociales, económicos, y de atención de la salud a la sociedad.


Fisiopatología

El mecanismo fisiopatológico de la abstinencia de opiáceos en los recién nacidos no es conocido. Varios factores pueden afectar la acumulación de opioides en el feto. Los opiáceos tienen bajo peso molecular, son solubles en agua y son sustancias lipofílicas; por lo tanto, atraviesan fácilmente la placenta hacia el feto. La transmisión de los opioides a través de la placenta aumenta a medida que avanza la gestación. Los opiáceos sintéticos atraviesan la placenta más fácilmente en comparación con los opiáceos semi-sintéticos.

La combinación de cocaína o heroína con metadona aumenta aún más la permeabilidad de la metadona a través de la placenta. La facilidad con la que estos fármacos pueden cruzar la barrera hematoencefálica del feto, y la vida media prolongada de estos fármacos en el feto, pueden empeorar la abstinencia en los lactantes. El síndrome de abstinencia neonatal es el resultado final de la interrupción repentina de la exposición fetal prolongada a los opioides.

La abstinencia de opiáceos es un fenómeno biológico complejo. Los mecanismos moleculares y celulares de este proceso son poco conocidos incluso en adultos. La fisiopatología de la abstinencia de opiáceos es más compleja en los recién nacidos como resultado de la inmadurez del desarrollo neurológico, el deterioro del procesamiento neurológico, y la compleja farmacocinética materno-feto-placentaria.

Los opioides actúan mayormente a través de receptores opioides (receptores acoplados a proteína G, µ, k, y δ) que están ampliamente distribuidos en todo el sistema nervioso central y presentes también en el sistema nervioso periférico, el sistema gastrointestinal, y varios otros sistemas.

La densidad y la afinidad de los receptores µ en neonatos son tan buenas como las de los adultos; sin embargo, la evidencia no mostró un desarrollo similar de los receptores k y δ, así como de otros receptores en el cerebro neonatal. La falta de opioides en un estado de estimulación crónica aumenta la actividad de los receptores de opioides, llevando a un aumento de la actividad de adenil ciclasa, y a un desequilibrio iónico celular. En última instancia, esto da como resultado un aumento de la producción de diversos neurotransmisores a través de una cascada de actividades enzimáticas.

El centro de actividad más importante en la abstinencia de opiáceos es el locus coeruleus de la protuberancia. Este es el principal núcleo noradrenérgico del cerebro y es extremadamente sensible al nivel de opioides. La falta de opioides causa un aumento de la producción de norepinefrina, que es responsable de la mayoría de los signos del SAN. El área tegmental ventral del cerebro medio, centro de almacenamiento de dopamina, libera menos dopamina durante la abstinencia de opioides.

La abstinencia de opioides también causa una reducción de la expresión de la serotonina en el núcleo dorsal del rafe, causando trastornos del sueño en neonatos sometidos a suspensión de opioides. Los déficits de opiáceos también afectan el funcionamiento del sistema nervioso autónomo y periférico, así como del sistema gastrointestinal. Los déficits de opioides causan un aumento en la producción de múltiples neurotransmisores, como la acetilcolina, durante la fase de discontinuación.

La discontinuación de opiáceos puede activar el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, lo que lleva a un aumento de la liberación de corticotropina. Además, la abstinencia de opiáceos puede asociarse con hiperalgesia. También puede verse afectada la expresión génica dentro de los distintos sistemas corporales.

La incidencia y la gravedad de la abstinencia son menos extensas en recién nacidos prematuros. Varios factores explican la disminución de la incidencia en neonatos prematuros, incluyendo la disminución de la exposición acumulativa, la disminución de la transmisión a través de la placenta durante la gestación temprana, la disminución del clearance de morfina, la disminución de la excreción debido a la inmadurez de los riñones y el hígado, la disminución de los tejidos grasos en lactantes prematuros (la metadona se acumula en el tejido graso), la disminución del desarrollo de receptores, y la disminución de la sensibilidad de los receptores.

Los síntomas de abstinencia entre los recién nacidos cuyas madres consumieron ISRS o ISRN pueden ser el resultado de un exceso de serotonina y noradrenalina. La abstinencia neonatal de ATC es un fenómeno de rebote colinérgico. La abstinencia neonatal por benzodiazepinas probablemente resulta del aumento de la liberación de ácido ˠ-amino butírico. La abstinencia a metanfetamina puede ser secundaria a una disminución de la dopamina, la serotonina, y otras monoaminas. La discontinuación de las sustancias inhalables involucra las vías de la dopamina, el glutamato, y el ácido ˠ-amino butírico.


Presentación clínica

El SAN sigue siendo una importante entidad clínica y conduce a una constelación de signos y síntomas que involucran múltiples sistemas. En la presentación, los signos de SAN usualmente incluyen temblores, irritabilidad, llanto excesivo y diarrea. Ocasionalmente, pueden presentarse convulsiones. Los signos del sistema nervioso central, incluyendo irritabilidad, nerviosismo, temblores y llanto excesivo, por lo general aparecen primero. La hiperirritabilidad, que es un sello distintivo de este síndrome, puede conducir a agitación, dificultad para dormir, y llanto inconsolable. El llanto excesivo de tono alto, incontrolable, es a menudo sorprendente, y requiere inmediata atención.

Los temblores, el reflejo de Moro exagerado, la hipertonía, y las mioclonías son más frecuentes durante la discontinuación de metadona. Estos signos pueden imitar a las convulsiones y puede requerirse un electroencefalograma (EEG) para la confirmación.

Se observan convulsiones en el 2% al 11% de los neonatos con SAN; son una manifestación grave de la discontinuación, y deben tratarse inmediatamente. Se desconoce la causa exacta de las convulsiones relacionadas con la discontinuación, aunque el umbral para la capacidad convulsiva puede verse disminuido debido a la regulación positiva de los canales de sodio como resultado de la inestabilidad del receptor.

La frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, el tono muscular y otras respuestas fisiológicas a estímulos están deterioradas en estos neonatos con SAN debido a la desregulación y a la inestabilidad del sistema nervioso autónomo. Otros signos del sistema nervioso autónomo incluyen inestabilidad de la temperatura, sudoración, estornudos, y moteado. Este cuadro puede persistir durante meses, o incluso más tiempo, especialmente en los casos que involucran el uso materno de buprenorfina. Es común el olor químico en neonatos nacidos de madres que abusan de sustancias inhalables.

La taquipnea, el aleteo nasal y la congestión nasal pueden ser mal interpretadas como dificultad respiratoria en los recién nacidos. La hipertermia, aunque rara vez superior a 102° F, puede dar lugar a un diagnóstico erróneo como el de sepsis. La mala alimentación, la actividad motora excesiva, la regurgitación, los vómitos y la diarrea conducen a una pobre ganancia de peso en estos lactantes.

La diarrea grave, que lleva a la deshidratación y al desequilibrio electrolítico, se observa más comúnmente en la abstinencia a la heroína. La excoriación de la piel perianal secundaria a la excesiva pérdida por heces aumenta aún más la irritabilidad y la agitación. Del mismo modo, la irritabilidad y la agitación pueden aumentar por desatención de la excoriación de la piel de la cara y el cuerpo secundaria a movimientos motores excesivos. La hiperfagia es ampliamente reconocida en neonatos con SAN, y puede requerir la ingesta de más de 150 calorías por kilogramo por día.

La aparición, duración y gravedad del SAN dependerá de varias características de las drogas  abusadas por la madre, incluyendo tipo, cantidades, vidas medias, capacidades de unión al receptor, afinidades con el receptor, capacidad de transferencia placentaria y otras propiedades farmacológicas. Además, el SAN puede verse afectado por el tiempo de la última dosis, la duración de la exposición, la acumulación total de la exposición, y la multiplicidad de sustancias a las que el neonato estuvo expuesto.

De los opioides, la exposición a la heroína causa abstinencia más temprana y más corta, mientras que la exposición a la metadona y a la buprenorfina conduce a una abstinencia más tardía y prolongada. De las sustancias no opioides, las metanfetaminas provocan abstinencia inmediata, las medicaciones psicotrópicas usualmente inducen abstinencia transitoria y autolimitada, y los resultados son indeterminados para las benzodizepinas.

El inicio puede retrasarse con la buprenorfina, especialmente en mayores dosis. Un inicio tardío también se observa cuando los opioides se utilizan junto con barbitúricos o benzodiazepinas. En general, los lactantes nacidos a término, los niños con buen peso de nacimiento, los neonatos expuestos a varias drogas, y aquellos con retraso en el metabolismo de fármacos son más propensos a sufrir una abstinencia severa y prolongada.

 

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