Heterogeneidad de los fenotipos de asma infantil

La alergia mediada por IgE a menudo se asocia con asma durante la infancia. Por otra parte, el asma asociada con enfermedades por IgE no sólo tiene un pronóstico más grave, con una mayor frecuencia de exacerbaciones, sino también una disminución de la función pulmonar más severa durante la infancia, así como en la vida adulta.

En los niños con asma, las sensibilizaciones alérgicas precoces y múltiples se asocian con asma persistente tanto en la infancia como en la vida adulta. Parece que el 40% de todos los adultos con asma grave entran en este grupo identificado por el mayor número de reacciones en las pruebas cutáneas de alergia positivas, mayor duración de la enfermedad, antecedentes familiares de asma que sustentan un componente genético, y un volumen espiratorio forzado relativamente normal en 1 segundo (VEF1).

Sin embargo, múltiples alergias, sobre todo atribuibles a moho o alérgenos de las cucarachas, a menudo se asocian con exacerbaciones graves e incluso ataques mortales con el alérgeno Alternaria.

En un artículo anterior, los autores describieron un fenotipo de asma alérgica grave en los niños: "Asma con exacerbaciones graves y múltiples alergias" y, en el extremo opuesto de la escala, una gran población de niños que sufre sólo 1 sensibilización alergénica con enfermedad respiratoria leve y sin exacerbaciones graves, sin inflamación sistémica, y con función pulmonar normal.

De la misma manera, Moore y colaboradores identificaron un gran grupo de niños asmáticos con asma atópica de comienzo temprano, función pulmonar normal, y tratados con 2 o menos medicamentos de control, y un grupo de niños con asma alérgica grave y de inicio temprano se controlan con tratamientos múltiples.

El fenotipo alérgico respiratorio por lo tanto, parecería ser heterogéneo en términos de gravedad y riesgo de persistencia. En consecuencia, los autores se propusieron definir varios fenotipos alérgicos en el asma infantil específicamente de acuerdo a la sensibilización alérgica, para un mejor manejo objetivo del futuro tratamiento. Para ello, los autores utilizaron un enfoque estadístico sin supervisión en una cohorte de niños con asma alérgica.

Métodos

Este estudio transversal se basó en niños consecutivos incluidos en una nueva cohorte del Programa de Asma Trousseau y referidos por un médico de atención primaria debido a la persistencia del asma.

Los criterios de inclusión fueron niños asmáticos alérgicos definidos de la siguiente manera:

(1) niños de 6 a 12 años.

(2) con asma alérgica definida por la recurrencia de disnea espiratoria sibilante, reversible espontáneamente o luego de la administración de broncodilatadores en base a los síntomas y a los resultados de la espirometría y que tenían al menos 1 sensibilización alérgica.

(3) sin otra enfermedad pulmonar obstructiva crónica de origen congénito o adquirido.

(4) que hubieran sido examinados dentro de las 4 semanas después de la exacerbación aguda y/o del tratamiento antiinflamatorio (corticoides orales o inhalados [CIS]).

Se obtuvo la aprobación del Comité de Ética local. Se  solicitó el consentimiento informado de los padres para participar para cada niño.

Los resultados de salud se incluyeron en el análisis de grupos:

(1) Sexo y edad

(2) Rinitis alérgica, eccema, y alergia a los alimentos fueron evaluados por las preguntas del Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Infancia. Más precisamente, el eccema fue tomado en el sentido de la dermatitis atópica activa y persistente con o sin sensibilización a la IgE. Se definió la alergia alimentaria por síntomas pertinentes de alergia a los alimentos 2 horas después del consumo de alérgenos alimentarios e IgE específica positiva.

(3) Duración del asma, la gravedad del asma, y el control del asma se evaluaron según la Iniciativa Global para Asma. Para una dosis estable de CIS durante al menos 6 meses, los umbrales de dosis alta fueron definidos como ≥500µg de fluticasona (o su equivalente) por día. Se registró la hospitalización por exacerbación grave; se midió (4) capacidad vital forzada (CVF), VEV1 y flujo espiratorio forzado 25%-75% (FEF25-75) de la CVF de acuerdo con las Recomendaciones de la Sociedad Americana de Tórax y de la Sociedad Respiratoria Europea.

(5) Se evaluó la eosinofilia en sangre y la IgE total.

(6) Se definió sensibilización alérgica por pruebas cutáneas positivas (diámetro medio de la pápula ≥3 mm) y la IgE específica >0,35kUI para los ácaros del polvo doméstico (APD), caspa de gato y de perro, polen (polen de gramíneas, árbol de abedul, y la ambrosía). Se definió como sensibilizaciones múltiples a ≥2 sensibilizaciones a alérgenos inhalados.

(7) Se midió la fracción exhalada de óxido nítrico (FeON) por un método en línea que utiliza un analizador de ON por quimioluminiscencia de acuerdo a las recomendaciones internacionales.

Los factores ambientales se evaluaron por medio del cuestionario de la cohorte de nacimiento del Estudio Contaminación y Riesgo de Asma Infantil: (1) se recogieron las fuentes potenciales de contaminación biológica: presencia de moho (moho visible y olor a moho), animales con pelo (gato, perro), y cucarachas en el hogar; y (2) la exposición al humo del tabaco basado en fumadores activos en el hogar (madre, padre u otros miembros adultos del hogar).

La base de datos inicial incluía 42 variables. Las variables indiscriminadas (es decir, las variables que se encuentran en casi todos los niños, como la rinitis alérgica y la historia familiar de alergia), las que no tienen impacto estadístico entre los fenotipos en varios análisis de grupos (como el índice de masa corporal), y variables clínicamente redundantes (como eosinofilia y FeON) no se incluyeron en el análisis de grupos.

Finalmente, los autores se quedaron con las variables que reflejan parámetros fisiológicos, y se requirió que los niños tengan valores para todas las siguientes variables: sexo, edad, eccema, alergia a los alimentos, duración del asma, asma de leve o moderada a asma grave y hospitalización por exacerbación.

Se definieron cuatro clases para el control del asma como se definió anteriormente: controlada o no controlada (o parcialmente controlada), con o sin altas dosis de CIS. También fueron incluidos para el análisis varios parámetros paraclínicos (nivel total de IgE, tipo y número de alérgenos a los cuales se sensibilizó al niño, FeON, CVF, VEF1, y FEF25-75) y los parámetros ambientales (humo del tabaco, moho, cucarachas, y la exposición al pelaje de mascotas).

Análisis estadísticos

Se aplicó un enfoque de clasificación no supervisada para encontrar grupos de pacientes en la población de estudio. Se consideró un método de agrupación jerárquica de abajo hacia arriba: cada paciente se asignó a un grupo separado y los grupos fueron entonces fusionados sucesivamente en grupos más grandes para minimizar la suma de los cuadrados dentro del grupo (vinculación Ward).

Se aplicó la estandarización Gower para evaluar la matriz de disimilitudes. El número de las agrupaciones puede determinarse a partir del dendograma utilizando un criterio gráfico de sedimentación. La estabilidad de grupo se comprobó alterando la muestra inicial (el análisis de grupos se realizó en submuestras aleatorias) con otras uniones.

Se consideró entonces un enfoque supervisado para predecir la clasificación de los grupos obtenidos utilizando el enfoque jerárquico. Se construyó un árbol de decisión basado en el método de Clasificación y Regresión de Árbol utilizando las 18 variables consideradas en el análisis de grupo. Se minimizó el error transversal validado para seleccionar el árbol final. Se evaluó la robustez de los resultados obtenidos utilizando un árbol de clasificación por medio del método Random Forest.

La "importancia" de cada variable en el proceso de clasificación (permutación e importancia Gini) puede ser derivada y utilizada para la selección de variables. El análisis estadístico se realizó con R versión 2.12.0. Se utilizó el paquete R 'clúster', 'Rpart,' y 'random Forest' para llevar a cabo la agrupación y para construir el árbol de decisión. Se analizaron las comparaciones entre grupos utilizando ANOVA y la prueba de Kruskal-Wallis para variables continuas, y prueba de X2 y prueba exacta de Fisher para las variables categóricas.

Resultados

Se incluyeron niños consecutivos (n=125) que consultaron como pacientes ambulatorios para el manejo del asma. Había más varones (68%) y la edad media fue de 8,9 años.

Utilizando el enfoque de grupo, se generó un dendograma en base de los parámetros descritos anteriormente y reveló 4 grupos de niños con características fenotípicas comunes. Se obtuvo una representación de los 4 grupos mediante la proyección de la muestra en los 2 componentes principales.

Grupo 1
Este grupo está constituido por 20 niños y se caracteriza por la mayor proporción de asma moderada a severa (95%) y el alto porcentaje de hospitalizaciones por exacerbaciones del asma (35%). En esta población, el asma siempre se asoció con múltiples sensibilizaciones (100%), especialmente para los alérgenos que los autores habían identificado (APD 95%, pólenes 60%, y caspa de gato o perro 70%).

Otra característica importante de este grupo es el porcentaje de eccema significativamente mayor (90%). Como era de esperar con la gravedad del asma y las múltiples sensibilizaciones alérgicas, este grupo se asocia con una disminución significativa en el FEF25-75 de la CVF (promedio 71%), un porcentaje significativamente mayor de los marcadores inflamatorios (mediana del valor de IgE 1123 kU/L y la mediana del valor de FeON 67,3 ppb). Este fenotipo se puede resumir como "Múltiples Alergias y Asma Grave".

Grupo 2
Se incluyeron doce niños en este grupo que llamaron "Sensibilización al Polen con Exacerbaciones Graves". En este grupo, el fenotipo se asoció con un alto porcentaje de hospitalizaciones por exacerbación del asma (92%) y asma moderada a grave para la mayoría de los niños (92%).

Casi la mitad de los niños en este fenotipo (42%) tenía múltiples sensibilizaciones principalmente relacionadas al polen (92% de los casos) y un porcentaje significativamente mayor de alergia a los alimentos (33% de los casos). Los valores medios de FeON y la IgE total en este grupo fueron intermedios (56,5 ppb y 601 kU/L, respectivamente). Este grupo está asociado con un valor más alto de FEF25-75 de CVF (promedio 95,1% pred).