Tiempo de vacunación y convulsiones en la infancia temprana

A pesar de la evidencia de la seguridad de las vacunas en la infancia, un número creciente de familias está solicitando el retraso de la vacunación de sus hijos pequeños, a menudo sin considerar que el calendario recomendado por el Comité Consultor en Prácticas de Inmunización (CCPI) puede conferir ciertos riesgos para sus hijos. Hasta la fecha, aunque hay múltiples estudios detallando el riesgo de una variedad de enfermedades prevenibles con la vacunación en niños no vacunados, hay pocos estudios que comparen directamente la seguridad de las vacunas en niños con esquemas retrasados en comparación con aquellos con calendarios de vacunación recomendados. El Instituto de Medicina recientemente pidió una evaluación de estudios relacionados con la seguridad de los esquemas recomendados frente a los esquemas no estándar.

Los niños pueden tener esquemas retrasados por intención de los padres, o por barreras a la inmunización, como falta de seguro médico y transporte. Por lo tanto, no existen razones para pensar a priori que los eventos adversos a la vacuna serán diferentes según la razón subyacente por la que un niño tiene un esquema retrasado. De hecho, un gran estudio de cohorte reciente demostró que la consulta en el departamento de emergencia (DE) era más o menos equivalente en niños vacunados con retraso en comparación con los vacunados a tiempo. Los autores utilizaron una gran cohorte nacional de niños previamente definida con esquemas de vacunación recomendados y retrasados para examinar el riesgo de convulsiones después de la vacunación en los niños pequeños.

Específicamente, los autores hicieron las siguientes preguntas: ¿Hay asociación entre las convulsiones y la recepción de la primera dosis de cada una de las vacunas administradas en los primeros 2 años de vida? ¿La magnitud de cualquier forma de asociación difiere en los niños que recibieron las vacunas a tiempo frente a los que las recibieron retrasadas? Estas preguntas son particularmente relevantes para ciertas vacunas, como las que contienen sarampión, que tienen asociaciones conocidas con convulsiones febriles después de la vacunación.

Métodos

Escenario y población
Los autores utilizaron una cohorte descripta previamente a partir de la población pediátrica de la Red de Datos de Seguridad en Vacunas (RSV), un proyecto colaborativo entre los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades y varias organizaciones de atención gerenciada (OAG) de todo Estados Unidos, que cubre >3% de la población de EE.UU. Las OAGs ofrecen paquetes de servicios de prevención similares y administran vacunas infantiles específicas por edad.

El período de estudio fue de 2004 a 2010. La cohorte inicial consistía en cualquier niño nacido entre 2004 y 2008, inscripto de forma continua en 1 de las 8 OAGs de la RSV, de 2 a 12 meses de edad y hasta los 24 meses de edad, y que tenían al menos 1 visita ambulatoria dentro de la OAG. Este estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional de todos los sitios participantes y de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades. Se excluyeron los niños mayores de 24 meses, ya que se administran muy pocas vacunas en la cohorte RSV en el tercer y cuarto año de vida, lo que lleva a muy pocos casos vacunados para analizar en este grupo de edad.

Para este estudio, los autores identificaron en primer lugar a cualquier niño con un código para convulsiones de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica (345.x y 780.3x, basado en trabajos publicados con anterioridad) en el DE o en el hospital entre los 38 días y los 730 días (2 años) de vida. Los autores excluyeron a los pacientes menores de 38 días, ya que no querían identificar convulsiones neonatales que ocurren antes de la edad más temprana en que un lactante debe recibir las vacunas recomendadas de los 2 meses.

Luego los autores excluyeron a cualquier niño que tuviera diagnóstico de convulsiones neonatales o mioclonías, con el fin de excluir a los niños con convulsiones crónicas. La cohorte analítica final constó de 5667 niños, 1659 de los cuales tuvieron una primera convulsión en el primer año de vida, mientras que 4008 tuvieron una primera crisis en el segundo año de vida. Como nota, ~2% de los niños en la población de la RSV tuvieron una convulsión en los 2 primeros años de vida.

Definición de estado de exposición: inmunización en tiempo versus retrasada
Los autores utilizaron una modificación del método descripto por primera vez por Luman y colaboradores para definir los días de retraso en la inmunización para cada niño en la cohorte. Para cada vacuna recibida en los 2 primeros años de vida, con la excepción de la vacuna de la influenza y de la hepatitis A, los autores definieron vacunación a tiempo frente a retrasada en base al esquema recomendado por el CCPI.

Cualquier vacuna recomendada a los 2 meses de vida fue considerada a tiempo si se recibía antes de los 93 días de vida. Cualquier vacuna recomendada entre los 12 y los 15 meses fue considerada a tiempo si se recibía antes de los 489 días de vida (16 meses de edad). Se excluyó la vacuna contra la hepatitis A porque no era universalmente recomendada hasta el año 2007, y se excluyó la vacuna de la gripe por el cambio de composición de la vacuna anualmente y la estacionalidad de la administración.

Los autores no incluyeron en el análisis la primera dosis de la vacuna de hepatitis B (recomendada poco después del nacimiento). Los autores examinaron sólo la primera dosis de cada vacuna porque otros observaron que la primera dosis de ciertas vacunas (difteria, tétanos, y la vacuna contra la tos convulsa acelular [DTPa] y las vacunas con componente sarampión) puede ser la más reactogénica. Los autores no analizaron los esquemas específicos de puesta al día.

Definición de resultado: Convulsión
Como se describió anteriormente, la convulsión se definió por la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica, códigos 345.x y 780.3x. En un trabajo previo de la RSV, estos códigos demostraron tener un valor predictivo positivo (VPP) del 94% para convulsiones en los DE o en los hospitales en los niños de 12 a 23 meses; 92% de estos correspondieron a convulsiones febriles.

Trabajos adicionales en la RSV demostraron que códigos similares tienen un VPP del 92% para las convulsiones en el DE en niños mayores de 6 semanas a 12 meses, y del 99% para niños mayores de 1 año. En base a estos VPPs altos, no se realizó revisión de las historias de casos de convulsiones. Los autores limitaron el análisis a la evaluación del primer diagnóstico de convulsiones para cada niño.

Diseño del estudio y análisis
Los autores utilizaron un diseño de serie de casos auto-controlado (SCAC) para examinar la relación entre la vacunación y la incidencia de convulsiones. En este método de caso único, la tasa de incidencia de eventos en una ventana de riesgo postvacunación se compara con la tasa de incidencia de eventos en una ventana no expuesta compuesta de períodos de tiempo antes de la vacunación y después de la ventana de riesgo.

Cada caso sirve como su propio control, así implícitamente se controla por los factores de confusión que no cambian con el tiempo, como el género o el origen racial/étnico. Los autores llevaron a cabo el análisis SCAC para la primera dosis de cada vacuna recomendada a los 2 meses y los 12 meses, estratificada por el calendario de vacunación (a tiempo versus tardía).

Se evaluó cada vacuna por separado, sin tener en cuenta si recibían concomitantemente otras vacunas. La ventana de riesgo para cada vacuna se basa en la plausibilidad biológica y la evidencia de la literatura. Los autores utilizaron una ventana de riesgo de 0 a 2 días para todas las vacunas recomendadas a los 2 meses de edad, excepto la del rotavirus, para lo cual utilizaron una ventana de riesgo de 0 a 7 días, ya que este es un período de tiempo de posible riesgo de invaginación y el tiempo en que replicarían las vacunas a virus vivos atenuados o reabsorbentes; no hay datos sobre convulsiones después de la vacunación contra el rotavirus.

Para las vacunas contra sarampión-paperas-rubéola (MMR), varicela y sarampión-paperas-rubeola-varicela (MMRV), los autores utilizaron una ventana de riesgo de 7 a 10 días después de la vacunación. Se excluyó el período de tiempo de 1 a 14 días antes de la vacunación para reducir el potencial "efecto saludable de la vacunación." Se definió el período de control como el período de 14 días inmediatamente después de la ventana de riesgo luego de la vacunación, y el período de 14 días directamente antes la ventana saludable de la vacuna; este período se truncaba si este período de control temprano incluía la edad de 37 días, o más jóvenes.

Para cada vacuna y grupo de exposición (las exposiciones fueron la recepción de la vacuna a tiempo o retrasada), los autores calcularon la razón de las tasas de incidencia (RTI) de la primera convulsión en una ventana postvacunación utilizando regresión de Poisson condicional. La RTI representa, entre los niños con un primer diagnóstico de convulsiones, la tasa de incidencia de la convulsión en un período de tiempo de exposición (ventana de riesgo) después de la vacunación frente a la tasa de incidencia de convulsión en períodos de tiempo no expuestos (ventana de control).

Debido a que los autores utilizaron un diseño de estudio SCAC, en el cual los casos sirven como sus propios controles, usaron modelos de Poisson condicionales para analizar el resultado discreto y dar cuenta de la dependencia de las observaciones dentro de un caso. Todos los análisis se realizaron utilizando SAS versión 9.2 (SAS Institute, Inc, Cary, NC).

Resultados

La cohorte inicial consistió en 323.247 niños. Después de las exclusiones y de limitar el análisis a los casos vacunados con convulsiones, la cohorte analítica final contenía 5667 niños. De éstos niños, el 49,7% fueron vacunados en tiempo en los primeros 2 años de vida para todas las vacunas. Al evaluar el estado de vacunación en el momento de la primera crisis, el 71,2% de los niños con una primera convulsión entre los 38 y 364 días fueron vacunados a tiempo; de los niños con una  primera convulsión entre los 365 a 730 días, el 62% estaban vacunados a tiempo.

En los niños que recibieron su primera vacuna de la infancia recomendada por el CCPI entre los 38 a 92 días de vida, no hubo asociación de la vacunación con las convulsiones. Las convulsiones fueron menos comunes en este grupo de edad en general, pero no fue más probable que se produzcan en la ventana de riesgo después de la vacunación que en el período control. Por ejemplo, la RTI para convulsiones que ocurrieron dentro de los 2 días de la vacunación con DTPa en comparación con los períodos de control fue de 1,26 (intervalo de confianza del 95% [IC] de 0,65 a 2,45). Para los niños que fueron vacunados por primera vez con un esquema retrasado entre los 93 y 730 días de vida, las RTIs para las convulsiones fueron generalmente elevadas, pero no significativas. Por ejemplo, para la vacuna DTPa, la RTI fue de 1,56 (IC 95%: 0,19-12,92).