Desafíos en el tratamiento del angiosarcoma

Introducción

El angiosarcoma (AS) es un subtipo de sarcoma de tejidos blandos, que se considera originado en las células endoteliales vasculares o linfáticas [1]. Estos tumores son raros, generalmente multifocales y conllevan un mal pronóstico [2]. En los Estados Unidos, la incidencia anual de AS es de aproximadamente 2 o 3 casos por 1 millón de personas [3]. Cada año, se diagnostican menos de 100 casos, lo que comprende aproximadamente el 1% al 5% de todos los sarcomas [3-6].

El AS es de naturaleza heterogénea y puede originarse en cualquier ubicación del cuerpo. Los sitios primarios más comunes incluyen cabeza y cuello y la mama, seguidos por el tronco, extremidad, hígado y hueso [2,7,8]. La mayoría de los pacientes es diagnosticada en la 6º década de la vida, sin predisposición específica por sexo; no obstante, las formas cutáneas se ven más comúnmente entre los hombres blancos [2,3,9]. Debido a la naturaleza insidiosa de su crecimiento, el diagnóstico inicial es frecuentemente difícil y demorado.

Recientemente, con la introducción de agentes específicos dirigidos, ha habido un renovado interés en el entendimiento de la patogenia del AS. Sin embargo, a pesar de avances significativos en las estrategias de tratamiento, la tasa de recidiva sigue siendo alta y, por lo tanto, no hay consenso en la actualidad sobre el manejo “ideal”, o la secuencia del tratamiento. Los autores han apuntado a evaluar su propia experiencia en un centro terciario de referencia, desde 1991 hasta 2011, y realizan un análisis sobre la historia natural, presentación clínica, diagnóstico, manejo clínico y resultados, en pacientes tratados por AS en su institución.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo en la institución en donde se desempeñan los autores, aprobado por el Comité de Revisión. Todos los pacientes con AS que se presentaron en la institución, durante un período de 20 años, entre 1991 y 2011, fueron incluidos para su consideración. De ellos, se seleccionó a 72 pacientes con diagnósticos confirmados anatomopatológicamente y sus registros médicos fueron revisados. Las características de los pacientes, incluyendo edad, sexo, tiempo entre la presentación inicial y el diagnóstico, localización, presentación, factores de riesgo, tratamiento y sobrevida, fueron analizadas para la revisión.

Análisis estadístico

Múltiples factores pronósticos fueron evaluados para la sobrevida específica de la enfermedad (SEE). La SEE se obtuvo utilizando el método de Kaplan-Meier, mientras que la prueba de log-rank y la regresión de Cox se usaron para la comparación entre los diferentes subgrupos. Este estudio revisó y comparó diferentes modalidades de tratamiento, así como la secuencia de esas modalidades usada en el tratamiento de esos pacientes.

Los objetivos finales del estudio fueron el tiempo de recidiva y la SEE. El tiempo de recidiva fue calculado como el tiempo transcurrido desde la fecha de diagnóstico hasta la primera recurrencia detectada. La SEE fue calculada como el tiempo transcurrido desde el momento del diagnóstico hasta la muerte por la enfermedad. La última comunicación durante el seguimiento alejado fue utilizada para censar los datos. Todas las muertes, tanto por causas conocidas como desconocidas, fueron censadas en el análisis de sobrevida. Un valor de P menor de  0,5 fue considerado significativo durante el análisis estadístico.

Resultados
Presentación

Entre 1991 y 2011, 72 pacientes diagnosticados con AS fueron tratados en la institución en donde se desempeñan los autores. De ellos, 31 pacientes fueron hombres (43%) y 41 mujeres (57%), con una mediana para la edad de 65 años (rango: 19 a 93 años).

Los pacientes presentaron un rango de síntomas clínicos iniciales (Tabla 1). Entre ellos, la presencia de una masa (29,2%) y la lesión cutánea (27,8%) fueron los más comunes, mientras que el dolor (4,2%) y el edema (4,2%) fueron los síntomas menos comunes.

Otros síntomas incluyeron: hematoma/erupción, malestar abdominal, debilidad, pérdida de peso, sangrado, visión borrosa y arritmia. La masa y las lesiones cutáneas fueron diferenciadas con base en la descripción del paciente de que la masa era discretamente palpable, mientras que las lesiones cutáneas no lo eran. Una multitud de técnicas, incluyendo biopsia por resección e incisión, aspiración con aguja gruesa, aspiración con aguja fina y biopsia con sacabocados, fueron usadas para confirmar el diagnóstico.

•    TABLA 1: Presentación del paciente, estadio y características del tratamiento

Se observó un intervalo de tiempo de retraso (Rango: 0 a 36 meses) entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico anatomopatológico definitivo. Cerca del 41% de los pacientes se presentó con un retraso de más de 3 meses, desde los síntomas hasta el diagnóstico anatomopatológico. Los autores atribuyen esa demora a la naturaleza rara de esta enfermedad, que probablemente contribuyó al retardo en el diagnóstico, debido a una falta de derivación al especialista apropiado, o en la obtención temprana de diagnóstico tisular por los médicos derivadores.

Características del tumor

Los pacientes se presentaron con tumores comprometiendo la región de cabeza y cuello (34,7%), mama (29,2%), abdomen (13,8%), extremidad (12,5%), tronco (2,7%), pulmón (2,7%), cerebro (2,7%) y sitios primarios desconocidos (1,4%). El AS de cabeza y cuello se vio predominantemente en hombres, mientras que el AS de mama se vio exclusivamente en mujeres. Hubo una distribución uniforme de los estadios iniciales al momento de la presentación (Tabla 1).

En la presentación, hubo 14 pacientes en estadio I (25%), 16 en estadio II (28%), 14 en estadio III (25%) y 12 en estadio IV (21%), respectivamente. Los estadios I y II fueron vistos comúnmente en pacientes con AS de cabeza y cuello y de mama, mientras que el estadio IV se asoció predominantemente con el AS involucrando órganos intraabdominales. Dentro del grupo intraabdominal, se encontró que un total de 10 pacientes tenían AS, incluyendo hígado (n = 4), bazo (n = 2), riñón (n = 1), recto (n = 1), vejiga (n = 1) y útero (n = 1). Cinco de esos pacientes (50%) (2 con enfermedad hepática y 1 con compromiso cada uno de bazo, riñón y vejiga), tenían una enfermedad en estadio IV al momento de la presentación inicial.

Basado en la etiología, se dividió a los pacientes en 2 grupos: esporádico y secundario, Los casos esporádicos fueron definidos como pacientes sin una causa identificable de AS. Los casos secundarios fueron definidos como ocurriendo como resultado de una exposición. El grupo esporádico incluyó 44 pacientes (61%), mientras que el grupo secundario contuvo 28 pacientes (38,8%). Dentro del grupo esporádico, hubo 24 hombres (54,5%) y 20 mujeres (45,5%), desarrollando la mayoría de los pacientes (n = 21) un AS de cabeza y cuello.

En 16 pacientes (36%) se observó que tenían un antecedente de exposición aumentada al sol. Esa observación se basó en el antecedente de exposición excesiva al sol como evidencia por asociación con la ocupación, concomitancia con los cánceres de piel, y la presencia de partes del cuerpo expuestas al sol.

Dentro de ese subgrupo de pacientes expuestos al sol, todos excepto 4 fueron hombres con una mediana para la edad de 79 años (rango: 31 a 93 años). La mayoría de esos pacientes (n = 12; 75%) desarrolló un AS de cabeza y cuello. En relación con el tratamiento, casi todos los pacientes fueron tratados con cirugía, quimioterapia, o combinación de los 2 regímenes (1 paciente fue tratado con radioterapia). La sobrevida global media en este subgrupo de 16 pacientes fue de 19 meses (rango: 1 a 168 meses).

En los pacientes dentro del grupo secundario, 23 (82%) tenían antecedentes de exposición previa a la radiación. Se encontró que esa exposición a la radiación estaba asociada con radioterapia por cáncer en el pasado, incluyendo mama, próstata y enfermedad malignas hematológicas. Asimismo, 2 pacientes (7%) tenían, cada uno, una malformación vascular y linfedema, mientras que 1 paciente (3,5%) tuvo exposición al tricloroetileno, un carcinógeno químico conocido.

En pacientes con tratamiento previo con radioterapia, el AS de mama se vio en 16 casos (69.6%), de extremidad en 3 pacientes (13,1%), cabeza y cuello en 2 (8,7%) e hígado y hueso en 1 (4,3%), respectivamente. También se encontró en la cohorte de pacientes, que el tiempo medio de la presentación, después del último tratamiento radiante, fue de 6,5 años (rango: 3 a 18 años). Ese período de latencia, entre el tratamiento radiante previo y la presentación, fue estadísticamente predictivo de sobrevida, con sobrevida prolongada en los períodos de latencia más largos (P = 0,037).

Tratamiento

Los pacientes con diagnóstico confirmado de AS fueron discutidos en el comité multidisciplinario de sarcomas. Todos los pacientes fueron considerados candidatos para la resección quirúrgica, a menos que la enfermedad estuviera complicada a causa de una presentación en un estadio avanzado, o se los considerara inadecuados debido a consideraciones técnicas. En relación con el tratamiento inicial, 43 pacientes (59,7%) fueron sometidos a resección quirúrgica, 20 (27,8%) recibieron quimioterapia y 7 (9,7%) radioterapia. Dentro del grupo tratado inicialmente con cirugía, 18 (42%) recibieron radioterapia adyuvante, 17 (39,5%) quimioterapia adyuvante y 7 (16,2%) fueron observados.

Cirugía

Un total de 43 pacientes fue sometido a cirugía como elección inicial de tratamiento. Veintiocho pacientes (65%) requirieron sólo 1 operación, mientras que 15 pacientes fueron sometidos a múltiples cirugías durante el curso de sus tratamientos. En el grupo de 15 pacientes (35%) que requirieron más de 1 operación, 5 pacientes fueron reoperados porque se encontró que tenían márgenes positivos en la anatomía patológica, mientras que 9 pacientes desarrollaron recidiva después de su operación primaria. Un paciente fue reoperado en otro hospital, por lo que no están disponibles los detalles. Todos los 5 pacientes con márgenes positivos alcanzaron márgenes negativos después de la reoperación.

De los 9 pacientes que desarrollaron recidiva, se obtuvieron márgenes negativos sólo en 5 al momento de la reoperación. Los márgenes negativos podrían no haberse alcanzado en 4 pacientes, a causa de la localización del tumor o de la progresión de la enfermedad al momento de la recurrencia. Importantemente, todos los 9 pacientes con recidiva tenían márgenes negativos en el examen anatomopatológico al momento de la operación primaria. La media del tiempo hasta la recidiva en esos pacientes fue de 11 meses.

En relación con el estado de los márgenes en todos los pacientes (n = 43) que fueron tratados inicialmente con cirugía, un total de 10 pacientes (23%) tuvo margen positivo (R1/R2) en el examen anatomopatológico. Cinco de esos pacientes fueron tratados con repetición de la resección (como se describió anteriormente), mientras que los otros 5 fueron considerados como inadecuados para la repetición de la operación y fueron tratados con quimioterapia (n = 1) o radiación (n = 4). Eso incluyó a 1 paciente con un AS avanzado de tronco y 4 pacientes con AS de cabeza y cuello. Asimismo, al momento de la operación inicial, 29 pacientes (67,5%) fueron sometidos al cierre primario de su incisión, mientras que 12 (28%) requirieron reconstrucción plástica. Entre ellos, 6 pacientes (14%) recibieron un injerto de piel, mientras que los otros 6 pacientes (14%) requirieron una reconstrucción con colgajo. Dos pacientes recibieron un cierre complejo con múltiples técnicas.