¿Una hipótesis demasiado simplista? | 28 JUL 14

Incrementar el HDL Colesterol para reducir el riesgo CV

Sin efecto sobre mortalidad y los eventos vasculares mayores. Aunque los estudios observacionales sugieren que incrementar el HDL sería útil para reducir los eventos cardiovasculares los ensayos sustanciales no apoyan este concepto.
INDICE:  1.  | 2. Referencias

Resumen

Objetivo: Investigar los efectos de intervenciones con fármacos que aumentan los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) sobre los resultados cardiovasculares.

Diseño (metaanálisis): Revisión de estudios sobre beneficio terapéutico de la niacina, fibratos e inhibidores de la proteína de transferencia de éster colesterol (CETP) sobre los eventos cardiovasculares (mortalidad por todas las causas, mortalidad por cardiopatía coronaria, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular).

Resultados: 117 411 pacientes fueron aleatorizados en un total de 39 ensayos. Todas las intervenciones incrementaron los niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL). No se observó ningún efecto significativo en la mortalidad por todas las causas para la niacina (odds ratio 1,03, 95% intervalo de confianza 0,92 a 1,15, P = 0,59), fibratos (0,98, 0,89 a 1,08; P = 0,66), o inhibidores de la CETP (1,16, 0,93 a 1,44, P = 0,19); en la mortalidad por cardiopatía coronaria para la niacina (0,93, 0,76 a 1,12, P = 0,44), fibratos (0,92, 0,81 a 1,04, P = 0,19), o inhibidores de la CETP (1,00, 0,80 a 1,24, P = 0,99); o en los resultados de stroke (ACV) para la niacina (0,96, 0,75 a 1,22; P = 0,72), fibratos (1,01, 0,90 a 1,13, P = 0,84), o inhibidores de la CETP (1,14, 0,90 a 1,45, P = 0,29).

En estudios con pacientes que no reciben estatinas (antes de la era de estatinas), la niacina se asoció con una reducción significativa en el infarto de miocardio no fatal (0,69: 0,56 a 0,85, P = 0,0004). Sin embargo, en estudios en los que ya se estaban tomando estatinas, niacina no mostró ningún efecto significativo (0,96, 0,85 a 1,09, P = 0,52). Se observó una diferencia significativa entre estos subgrupos (P = 0,007).

Una tendencia similar en relación con el infarto de miocardio no fatal con fibratos: sin tratamiento con estatinas (0,78, 0,71 a 0,86; P <0,001) y con todos o algunos de los pacientes que toman estatinas (0,83, 0,69 a 1,01, P = 0,07); P = 0,58 para la diferencia.

Conclusiones: Ni niacina, ni los fibratos, ni los inhibidores de la CETP, tres agentes altamente eficaces para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL), reducen la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad por cardiopatía coronaria, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los pacientes tratados con estatinas.

Aunque los estudios observacionales pueden sugerir una hipótesis simplista para el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL): que el aumento de los niveles logrado farmacológicamente sería útil para reducir los eventos cardiovasculares, en la actual era de uso generalizado de las estatinas en la dislipidemia, los ensayos sustanciales de estos tres agentes no apoyan este concepto.


Introducción

El descubrimiento de que altos niveles de la lipoproteína de baja densidad (LDL) y los niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) están asociados con un mayor mortalidad cardiovascular ha fomentado el desarrollo de tratamientos farmacológicos específicos.1 2

El objetivo principal de estas drogas fue aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad o reducir los niveles de lipoproteínas de baja densidad, para evitar un aumento de las enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en todo el mundo.3

La reducción de los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con estatinas se ha encontrado en repetidas ocasiones que es de utilidad para reducir los eventos cardíacos y la mortalidad por cualquier causa en el entorno de la prevención secundaria y primaria.4 Las estatinas están disponibles genéricamente a bajo costo. La atención ahora se ha vuelto hacia los niveles la lipoproteína de alta densidad (HDL), con la esperanza de obtener grandes beneficios similares.

Los tres agentes principales propuestos para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovasculares son la niacina, fibratos y los inhibidores de la proteína de transferencia de ester de colesterol recientemente desarrollados (CETP). Hemos llevado a cabo un meta-análisis de ensayos controlados aleatorios de estas tres clases de agentes para determinar sus efectos sobre la mortalidad y sobre los eventos cardiovasculares.


Métodos

Se incluyeron todos los ensayos publicados y no publicados controlados aleatorios que compararon la niacina, fibratos o inhibidores de la CETP en contra de un control con o sin tratamiento con estatinas concurrente. No se aplicó ninguna restricción de idioma.

Se hicieron búsquedas en Medline (1966 al 5 de mayo de 2013), el Registro Cochrane Central de Ensayos controlados aleatorios (al 5 de mayo de 2013), y el Registro de Ensayos Clínicos del portal de búsqueda de la Plataforma Internacional de la OMS (al 5 de mayo de 2013) utilizando los términos de búsqueda que incluyen ensayo controlado aleatorio y nombres de la familia de drogas (niacina, fibratos y los inhibidores de la CETP), y los nombres de medicamentos dentro de cada clase.

Dos autores (DK y CP) llevaron a cabo la búsqueda en la literatura. Tres autores (DK, CP, MJS-S) extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos de forma independiente por triplicado utilizando un enfoque estandarizado. Los desacuerdos se resolvieron mediante consenso con la ayuda de un autor adicional (DPF).

Para ser elegible para la inclusión, los estudios debían ser ensayos controlados aleatorios completos que evaluaron los efectos de la intervención en comparación con un grupo control y que informaran una o más de las medidas de resultado primarias o secundarias. Hemos utilizado la herramienta de la Colaboración Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo de evaluación de la calidad.

El resultado primario fue la mortalidad por cualquier causa en una intención de tratar. Este punto final es de gran relevancia y tiene el menor riesgo de sesgo. Los resultados secundarios fueron la mortalidad coronaria, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular y se informaron eventos adversos importantes.

Como la mayoría de los pacientes con anormalidades en los niveles de lípidos se tratan actualmente con estatinas separamos los ensayos en aquellos en los que no había tratamiento con estatinas en comparación con aquellos en los que algunos o todos de los participantes recibieron tratamiento con estatinas.

Las tasas de eventos fueron extraídas de los estudios.


Resultados

Las búsquedas bibliográficas identificaron 387 publicaciones de niacina, 749 de fibratos, y 263 de los inhibidores de la CETP que potencialmente cumplían con nuestros criterios. De éstos había 11 ensayos elegibles de niacina, 20 de los fibratos, y ocho de los inhibidores de la CETP. Dos ensayos eran de niacina y fibratos en combinación, en comparación con el control.

En un ensayo 9 niacina era parte de un tratamiento combinado con colestipol, con el brazo de control que no recibió ninguna droga. En dos trials5 14 niacina y un fibrato eran parte de un tratamiento combinado, con los brazos de control que no recibieron tratamiento. Se incluyeron estos dos ensayos, tanto en el análisis de la niacina y los fibratos, y se realizó un análisis de sensibilidad con ellos excluidos.


Niacina: descripción de los estudios incluidos
Once  estudios controlados aleatorizados completados 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 enrolaron a 35 301 pacientes con una duración de entre seis y 60 meses, informaron los efectos de la niacina en los resultados. De ellos, 30 310 pacientes6 7 11 12 13 se encontraban en los ensayos con estatinas utilizadas por algunos o todos los pacientes, y 4.991 pacientes estaban en los ensayos sin tratamiento con estatinas 5 8 9 10 14 15 El ensayo más reciente, HPS2-Thrive, tiene anunciado sus datos de resultado, que hemos incluido en este meta-análisis.

Evaluación de la calidad
Ocultar la asignación con la niacina es un reto debido al alto riesgo de enrojecimiento facial que produce el fármaco. En un intento de mejorar esta desenmascaramiento inevitable, los participantes recibieron una pequeña dosis de niacina en el placebo6 en el supuesto de que esto sería suficiente para causar enrojecimiento, pero no lo suficiente para prevenir los eventos.

Otro enfoque ha consistido en añadir agentes para inhibir el efecto de enrojecimiento, como aspirina9 11 o laropiprant.12 Se cree que laropiprant funciona mediante la modificación de las vías de la prostaglandina. Es posible, sin embargo, que su efecto podría confundir el efecto de la niacina. Un estudio no hizo un intento especial para ocultar este efecto y, por lo tanto, podría argumentarse que no fue ciego.14 Con la niacina se observó mayor interrupción del tratamiento en comparación con el grupo placebo en la mayoría de los estudios, 6 8 10 11 12 14 predominantemente como resultado del desagradable efecto secundario de enrojecimiento de la cara.

Eficacia sobre los puntos finales cardiovasculares
En general, la niacina no tuvo ningún efecto neto sobre la mortalidad por cualquier causa (odds ratio 1,03, IC del 95% 0,92 a 1,15, P = 0,59). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas (P = 0,10) en los estudios realizados con el tratamiento con estatinas (1,10, 1,00 a 1,21; P = 0,06) o sin él (0,86, 0,65 a 1,14, P = 0,29).

Tampoco hubo ningún efecto significativo en todos los ensayos en los resultados secundarios de mortalidad por cardiopatía coronaria (0,93, 0,76 a 1,12, P = 0,44), infarto de miocardio no mortal (0,85, 0,72 a 1,01, P = 0,07), o accidente cerebrovascular (0,96, 0,75 a 1,22; P = 0,72).

En estudios llevados a cabo sin el tratamiento concomitante con estatinas se observó un beneficio significativo en los resultados de infarto de miocardio no mortal (0,69, 0,56 a 0,85; P = 0,0004) y en los accidentes cerebrovasculares (0,78, 0,61 a 1,00, P = 0,05). Este efecto no fue, sin embargo visto en estudios realizados con el tratamiento con estatinas (0,96, 0,85 a 1,09, P = 0,52 y 1,10, 0,70-1,74, P = 0,68, respectivamente). La diferencia entre estos subgrupos fue estadísticamente significativa para el infarto de miocardio no fatal (P = 0,007), pero no para el accidente cerebrovascular (P = 0,19).

Eventos adversos informados
La niacina se sabe que causa enrojecimiento. Así se informó claramente en cuatro ensayos clínicos.6 11 12 13 De estos ensayos, uno dio una pequeña dosis de niacina al grupo placebo, 6 uno recomendó que los participantes tomaron aspirina, 11 uno dio laropiprant, 12 y uno era no ciego.13 En estos ensayos, la diferencia de riesgo en el desarrollo de un efecto adverso de la piel fue de 0,05 (IC del 95% desde 0,03 hasta 0,07, P <0,001), y la heterogeneidad entre los ensayos fue significativa (I 2 = 86%).

El estudio HPS2-Thrive informó múltiples nuevas señales de posibles daños, incluida la infección, complicaciones gastrointestinales, hemorragias, complicaciones de la diabetes, y los efectos secundarios del aparato locomotor.


Fibratos: descripción de los estudios incluidos

Se analizaron veinte estudios controlados aleatorios 5 8 14 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 que enrolaron a 46 099 pacientes, con una duración de entre 12 y 85 meses. Un estudio tuvo que ser excluido, ya que no informó datos extraíbles sobre nuestros puntos finales.19 En dos de los estudios26 28 parte o la totalidad de los pacientes estaban recibiendo tratamiento con estatinas (100% y 26%, respectivamente).

Efecto sobre variables cardiovasculares
Todas las causas de mortalidad no se vieron afectadas significativamente por el tratamiento con fibratos (odds ratio 0,98, IC del 95% 0,89 a 1,08, P = 0,66). La heterogeneidad entre los 20 ensayos fue moderada (I 2 = 33%).

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en todas las causas de mortalidad en los estudios realizados con el tratamiento con estatinas (1,01, 0,83 a 1,24, P = 0,12) 26 28 o sin estatinas (0,96, 0,86 a 1,09, P = 0,55) 5 8 14 16 17 18 20 21 22 23 24 25 26 27; P = 0,67 para la diferencia entre los subgrupos).

Ni la mortalidad por cardiopatía coronaria (0,92, 0,81 a 1,04, P = 0,19), ni por accidente cerebrovascular (1,01, 0,90 a 1,13, P = 0,84) se encontraron afectadas de manera significativa por los fibratos en todos los ensayos.

En general, sin embargo, se encontró una reducción en el infarto de miocardio no fatal (0,80, 0,74 a 0,87; p <0,001). Este efecto fue estadísticamente significativo en los ensayos sin tratamiento con estatinas (0,78, 0,71 a 0,86; P <0,001), pero no en aquellos con el tratamiento con estatinas (0,83, 0,69 a 1,01, P = 0,07). La diferencia entre estos subgrupos no fue significativa (P = 0,58).

Eventos adversos reportados
A través de los tres ensayos, los fibratos se asociaron con un aumento pequeño estadístico en la embolia pulmonar (diferencia de riesgo 0,01, IC 95% 0,00-0,01, P = 0,002).


Inhibidores de la CETP: descripción de los estudios incluidos
Se incluyeron ocho ensayos aleatorizados controlados33 34 35 36 37 38 39 40 que enrolaron a 36 011 pacientes. Se examinaron tres agentes de esta clase: anacetrapib, dalcetrapib y torcetrapib. Todas las asignaciones al azar estaban entre la adición del inhibidor de la CETP y el placebo, prácticamente todos los pacientes recibieron tratamiento con estatinas. La duración del seguimiento osciló entre ocho meses y 31 meses. Dos ensayos más, (NCT01687998) y HPS3/TIMI-55 (REVELAR, NCT01252953), están en marcha, y se espera que terminen en enero de 2016 y enero de 2017, respectivamente.

La mayoría de los ensayos utilizaron una secuencia aleatoria central generada electrónicamente.33 34 35 40 En algunos 33 34 36 37 38 había un comité de adjudicación externa cegado hasta el punto final. En todos los estudios fueron cegados los pacientes y los evaluadores. En seis estudios, los pacientes y el personal también fueron cegados para el seguimiento de los niveles de colesterol.33 34 35 36 39 40 En un estudio37 el brazo inhibidor de CETP tuvo una tasa de deserción más alta que el grupo de control, así como una tasa de eventos adversos mayores, incluyendo más hipertensión y diarrea. Dos de los estudios con torcetrapib 37 40 se detuvieron antes de tiempo debido a los eventos adversos en los grupos de tratamiento, y uno con dalcetrapib33 debido a la inutilidad.

Efecto sobre variables cardiovasculares
Se encontró que Torcetrapib aumentó significativamente la mortalidad (odds ratio 1,53, IC del 95% 1.12 a 2.9, P = 0,007). Este efecto no se observó con anacetrapib (1,38, 0,55 a 3,45, P = 0,49) ni con dalcetrapib (0,98, 0,81 a 1,18, P = 0,82). Las diferencias entre estos subgrupos fue significativa (I 2 = 67,4%, p = 0,05). Al considerar sólo anacetrapib y dalcetrapib, la mortalidad se encontró que no estaba  significativamente  afectada (0,99, 0,83 a 1,19, P = 0,93).

 

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