Una revisión actualizada y en profundidad | 09 JUN 14

¿Qué es la narcolepsia?

Una enfermedad acerca de la que hay mucho conocimiento novedoso pero en la que se piensa muy poco. El retraso promedio de diagnóstico es entre 16 y 22 años

Introducción

La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño que afecta negativamente la calidad de vida de quien la padece. La edad habitual de inicio es entre los 15 y 25 años. Se caracteriza por la tétrada clásica de:

  1. Somnolencia diurna excesiva.
     
  2. Cataplejía definida como una breve pérdida del tono muscular después de una fuerte emoción.
     
  3. Alucinaciones hipnagógicas (que se producen al inicio del sueño).
  4. Parálisis del sueño.

La presentación clínica es variable en función de los síntomas y la intensidad a través del tiempo. Existen dos grupos distintos de pacientes, los que padecen narcolepsia con cataplejía y aquellos que presentan narcolepsia sin cataplejía.

Nuestra actual comprensión de la patogénesis de la narcolepsia es que se trata de una pérdida de un neuropéptido hipotalámico específico, hipocretina, mediado por un trastorno autoinmune. La pérdida de neuronas de hipocretina ha sido demostrada en la narcolepsia con cataplejía [1-4].

Las evidencias, como su fuerte asociación con el HLA (antígeno leucocitario humano) DQB1 * 06:02, sugieren fuertemente una base autoinmune para la narcolepsia [5].

Estudios recientes también han demostrado una variedad de asociaciones  de factores genéticos y ambientales.

Sería necesario realizar más investigaciones para confirmar la hipótesis autoinmune y también abordar el papel de estos factores en la patogénesis de la narcolepsia. Además, una mejor comprensión de las vías nerviosas detrás de los síntomas nos proporcionará un valioso conocimiento de la neurobiología de la narcolepsia.



Antecedentes históricos
La palabra narcolepsia, de las palabras griegas "narco" y "lepsy" significa literalmente un ataque de estupor / rigidez. La terminología fue utilizada por primera vez por el médico francés, Gélineau  a finales del siglo XIX en su informe clásico de un fabricante de barriles de vino que sufría de la enfermedad. Es interesante mencionar que él no podía diferenciar los ataques de sueño de los episodios de debilidad muscular provocados por emociones. Esto último fue descrito como una entidad separada por Loewenfeld como la cataplejía.

En la primera mitad del siglo XX no hubo mucha investigación sobre la narcolepsia. Daniels en 1934 en primer lugar, hizo hincapié en la tétrada clásica de la somnolencia diurna excesiva, la cataplejía, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas que posteriormente fueron definidas por Yoss y Daly en la Clínica Mayo [6].

El descubrimiento de los movimientos oculares rápidos (REM) del sueño en 1953 por Kleitman N y su estudiante Aserinsky logró hacer resurgir el interés en la investigación sobre la narcolepsia.

En la década siguiente, la asociación entre períodos REM al inicio del sueño y la narcolepsia se informó por primera vez por Vogel et al en su artículo: “El sueño de la narcolepsia”.

Otros estudios con análisis de EEG de los pacientes con narcolepsia la describieron como una disrregulación primaria del sueño REM. La Prueba de Latencia Múltiple del sueño (MSLT) evalúa objetivamente los episodios de somnolencia excesiva y ahora es una herramienta de diagnóstico valiosa en la narcolepsia fue descrita por primera vez por Carskadon et al. [7].

En la década de 1980 se produjo una mayor comprensión de la narcolepsia cuando se propuso una causalidad autoinmune. 

Honda et al., describieron en primer lugar la asociación entre la narcolepsia y los antígenos HLA (HLA DR2) [8]. Otros investigadores vincularon entonces a otros haplotipos HLA como el HLA DQB1 * 0602 con la narcolepsia [5].

El año 1998 marcó un hito en la investigación de la narcolepsia con el descubrimiento del neuropéptido, hipocretina / orexina, cuya ausencia, se cree que es responsable de la mayor parte de los síntomas [1].

En los años siguientes, varios estudios han mostrado evidencia convincente de que la narcolepsia puede ser causada por una pérdida en la señalización de la orexina / hipocretina como lo demuestra la falta de hipocretina en el hipotálamo y en el LCR de pacientes con la enfermedad [2,3]. Muchos investigadores especularon entonces un mecanismo autoinmune de la enfermedad, que ha sido apoyado por varios estudios.



Epidemiología

"Existe un importante retraso en el diagnóstico de la narcolepsia con un promedio de 16 a 22 años desde la aparición de los síntomas"

La prevalencia de la narcolepsia se ha reportado en el rango de 0,02 hasta 0,067 % en América del Norte, las poblaciones de Europa y Asia occidental [9]. Sin embargo, dos estudios japoneses informaron frecuencias claramente más altas de 0,16 y 0,18 %, respectivamente. Si estas observaciones reflejan una particularidad de la población japonesa o un sesgo en la metodología de los dos estudios (los dos estudios no requerían de la polisomnografía para verificar el diagnóstico) es un tema que queda por investigar. Ahora se ha sugerido que las diferencias en la prevalencia en parte pueden estar relacionadas con la asociación entre la narcolepsia y la prevalencia de HLA DQB1 * 0602 fenotipo [10].

Con mayor frecuencia se han realizado estudios epidemiológicos para la narcolepsia con cataplejía, los otros síntomas no están bien definidos en los estudios epidemiológicos. Además, las altas tasas de prevalencia de la parálisis del sueño (6,2 %) y de las alucinaciones hipnagógicas (24,1 %) en la población general indican que estos síntomas no son específicos para la narcolepsia.

Para la narcolepsia sin cataplejía; los estudios han demostrado que este subgrupo representa aproximadamente el 10-50 % de todos los casos de narcolepsia [5].

Las tasas de incidencia de la narcolepsia con o sin cataplejía son: 1,37 por cada 100.000 habitantes por año y para la narcolepsia con cataplejía de 0,74 por 100.000 habitantes por año en los EE.UU. [9]. La tasa de incidencia es más alta en la segunda década y el trastorno es más común entre los hombres [9].

Aunque puede haber variaciones en la incidencia y las tasas de prevalencia entre los diversos grupos étnicos, hay una sorprendente similitud en la presentación clínica y en la historia natural de la narcolepsia y cataplejía entre los pacientes de diferentes grupos étnicos y orígenes culturales.

El inicio de la narcolepsia ocurre típicamente en la adolescencia, con una edad media de inicio de síntomas entre los 15 y 30 años [11]. Sin embargo, en raras ocasiones, la edad de inicio de los síntomas puede ser tan tarde como a los 40 años de edad.

Existe un importante retraso en el diagnóstico de la narcolepsia con un promedio de 16 a 22 años desde la aparición de los síntomas que indican que no todos casos diagnosticados después de los 30 años se deben a la aparición tardía de los síntomas. Este retraso en el diagnóstico es especialmente pronunciado cuando la cataplejía está ausente inicialmente.

Los estudios preliminares han mostrado un aumento en la asociación de la narcolepsia con el momento del nacimiento con mayor frecuencia en el mes de marzo se denomina la "Efecto del nacimiento en marzo" [12]. El riesgo para la narcolepsia con cataplejía clara es aparentemente más del doble por un nacimiento en el mes de marzo lo que sugiere que los factores ambientales durante el período prenatal o neonatal son etiológicamente factores importantes [12].

Una observación interesante es que mientras que el haplotipo HLA DQB1 *0602 confiere una fuerte susceptibilidad a la narcolepsia; hay una protección dominante contra la tipo I diabetes. Siebold et al., observó una interacción no reconocida previamente entre la estructura cristalina de los péptidos, lo que implica que cambios sutiles en la presentación del péptido pueden, ya sea conferir protección contra la diabetes tipo 1 o susceptibilidad a la narcolepsia [13].



Etiopatogenia

La evidencia actual sobre la patogenia de la narcolepsia proviene de la mayor parte de los estudios que se centraron en la narcolepsia con cataplejía con especial interés hacia los factores genéticos y ambientales.

Factores genéticos
Los aspectos genéticos de la narcolepsia son complejos. Los cambios en varios genes han sido identificados e influyen en el riesgo de desarrollar la narcolepsia, aunque no está claro cómo influyen en el riesgo de desarrollar la condición.

El cambio genético mejor descrito es el gen DQB1 HLA que es parte del antígeno leucocitario humano (HLA) complejo [5]. Este gen codifica una proteína que juega un papel vital en la presentación de antígenos (péptidos) para el sistema inmunológico. Otros genes de HLA que están asociados con la narcolepsia incluyen HLA DRB1 y HLA DQA1 [14]. Los alelos HLA juegan un papel primordial en la predisposición a la enfermedad.

Aunque la mayoría de los casos de narcolepsia son esporádicos, hay casos concretos que muestran una agrupación familiar. El riesgo de narcolepsia en parientes de primer grado de los pacientes es de 10 a 40 veces mayor que en la población general [15]. También se observa que en las familias múltiples son más frecuentes HLA DQB1 negativos que en los casos esporádicos, lo que sugiere la importancia de los factores genéticos no HLA.

Los genes no HLA que se han estudiado en la narcolepsia son: CPT1B (1B carnitinpalmitoyltransferasa), CHKB (colina quinasa beta), TNF (factor de necrosis tumoral) y TNFRSF1B (receptor de TNF súper 1B miembro de la familia, se cree que desempeñan un papel en la función inmunológica.

Haplotipo HLA
Los antígenos leucocitarios humanos (HLA) se asocian a muchas enfermedades autoinmunes y la narcolepsia tiene la asociación más fuerte conocida HLA. Se ha encontrado que una variación del gen HLA - DQB1 llamado HLA - DQB1 *0602 tiene una asociación primaria con la narcolepsia, especialmente en pacientes que presentan narcolepsia con cataplejía [5]. Existe un riesgo 200 veces mayor de desarrollar la narcolepsia simplemente con ser portador de este gen.14

Más del 85 % de los pacientes con narcolepsia con cataplejía tienen el gen HLA DQB1 *0602, a menudo en combinación con el HLA DRB1 *1501, mientras que sólo alrededor del 40 % de los pacientes con narcolepsia sin cataplejía tienen el HLA DQB1 *0602 lo que sugiere una mayor heterogeneidad en la narcolepsia sin cataplejía [16].

Aunque la asociación de HLA DQB1 con narcolepsia es más específica, su utilidad como una prueba de detección o de diagnóstico está limitada por el hecho de que tiene una alta prevalencia (tan alta como 12 % -38 %) en la población general y a que su sensibilidad es más alta en los pacientes con narcolepsia con cataplejía, un grupo en el que el diagnóstico adicional rara vez es necesario [17].

Hipocretinas
Las hipocretinas, también llamadas orexinas, son neuromoduladores del hipotálamo dorsolateral que actúan en la regulación de los ciclos de sueño-vigilia, la ingesta de alimentos y en el comportamiento de búsqueda del placer.

Se describen dos hipocretinas denominadas: hipocretina (HCRT) 1 y 2 o orexina (ORX) A y B, respectivamente. Ambas hipocretinas son péptidos aminoácidos, la HCRT 1 (hipocretina1) tiene puentes disulfuro y la HCRT 2 (hipocretina 2) muestra una identidad de aminoácidos del 46% con la de HCRT 1 [18].

El gen que codifica para hipocretinas es decir HCRT (gen precursor de neuropéptido) está situado en el cromosoma 17q21 - q24. También se han descrito receptores correspondientes para hipocretinas es decir HCRTR 1 (receptor de hipocretina 1) y HCRTR 2 (receptor de hipocretina 2) [18].

La deficiencia de hipocretina conduce a anormalidades de estos sistemas, incluyendo el mantenimiento de la vigilia y la regulación de las transiciones entre el sueño y la vigilia.

Si bien es evidente que la pérdida de mutaciones de función en el gen HCRT debe causar la narcolepsia , es de señalar que tales mutaciones son poco frecuentes en los casos de narcolepsia humana y se piensa que la pérdida de neuronas de hipocretina es por un mecanismo diferente, posiblemente, una respuesta inmunológica [1,3,19 .

Varios estudios han demostrado que una pérdida de neuronas de hipocretina sin duda provoca narcolepsia con cataplejía [1-4]. La evidencia para la deficiencia de hipocretina en la narcolepsia es la siguiente:

  1.   El primer vínculo respecto que la deficiencia de hipocretina podría estar asociada con la narcolepsia fue del estudio de Foutz et al. que mostró un patrón de herencia autosómico recesivo en Doberman [20] . Más tarde fue identificado como una mutación en el receptor 2 del gen hipocretina (orexina) por Lin et al . [21].
     
  2. Uno de los principales informes de la deficiencia de hipocretina en la narcolepsia - cataplejía provenían del estudio de Nishino et al. [1]. Fue un estudio de casos y controles en el que 7 de los 9 pacientes con narcolepsia con cataplexia no tenían hipocretina detectable, mientras que estos neuropéptidos fueron detectables en todos sus controles emparejados.
     
  3. Los estudios realizados por Peyron et al. y Thannikal et al. han apoyado fuertemente esta deficiencia de transmisión de neuro hipocretina en la narcolepsia con cataplejía 2,3
     
  4. Otro estudio realizado por Thannikal et al. mostró que la pérdida de neuronas de hipocretina es altamente selectiva como las neuronas que producen la hormona concentradora de melanina (MCH) que se entremezclan con las neuronas de orexina y que no parecían ser afectados en absoluto. Además, la reducción en el número de neuronas de hipocretina es de alrededor de 85 % a 95 % con evidencia de gliosis lo que sugiere una naturaleza inflamatoria de la enfermedad [19].
 

Aproximadamente el 90 % de los pacientes que presentan narcolepsia con cataplejía tienen bajos los niveles de hipocretina en el LCR (líquido cefalorraquídeo) mientras que sólo el 10 % y el 20 % de los pacientes clasificados con narcolepsia sin cataplejía muestran bajos niveles hipocretina. Se cree que simplemente se produce una lesión menos severa de las neuronas de orexina que resulta en una pequeña reducción en los niveles de hipocretina en pacientes con narcolepsia sin cataplejía [2].

La importancia clínica de la medición de los niveles de hipocretina en el LCR en estas dos categorías de pacientes narcolépticos se ve limitada por la falta de asociación entre los bajos niveles de hipocretina y la narcolepsia sin cataplejía y también por el hecho de que la narcolepsia con cataplejía es un grupo en el que un diagnóstico adicional rara vez resulta necesario. Sin embargo, la principal utilidad de la medición de los niveles de hipocretina en el LCR se sostiene en la evaluación de pacientes con cataplejía y una prueba neurofisiológica equívoca [22].

Hipótesis autoinmune
La combinación de los antígenos HLA, la pérdida de neuronas de hipocretina, la consiguiente deficiencia de hipocretina y el inicio en la segunda década de la vida apuntan fuertemente hacia una etiología autoinmune.

Dado que la susceptibilidad genética a la narcolepsia está vinculada a un tipo de HLA específico; muchos investigadores han sospechado una base inmunológica de la enfermedad, ya sea por un mecanismo autoinmune o en respuesta a antígenos externos [23].

Varias observaciones dan un fuerte apoyo a la hipótesis autoinmune [24-31]. Algunas de ellas se describen a continuación.

  1. En un estudio realizado por Cvetkovic Lopes, fue utilizado et al. Se empleó el métido inmunoenzimático (ELISA) para mostrar que los sueros de pacientes con narcolepsia con cataplejía tenían mayores títulos de anticuerpos Tribbles homólogo 2 de transcripción (Trib2) en comparación con los de los controles normales [24]. Este hallazgo se repitió en otro estudio realizado por Kawashima et al. lo que plantea la posibilidad de que algunos pacientes de narcolepsia podrían estar sufriendo un trastorno autoinmune anti- Trib2 [27]
     
  2. Un estudio realizado por Hallmayer et al. ha encontrado una asociación entre la narcolepsia - cataplejía y el polimorfismo en el receptor de células T alfa locus genético que puede alterar la respuesta inmune ante algunos antígenos [25].
     
  3. Otros estudios han demostrado asociaciones entre los niveles de interleucina 6, factor de necrosis tumoral , receptor alfa del factor de necrosis tumoral y la narcolepsia [25,26]. Sin embargo, Fontana y col. han sugerido que la destrucción de las neuronas de hipocretina inmuno mediada podría ocurrir de manera independiente de las células T [32].
     
  4. Un estudio de casos y controles realoizado por Smith AJ et al. identificó auto anticuerpos funcionales en la fracción de la inmunoglobulina G de los pacientes con narcolepsia, pero no en los controles [28]. Llegaron a la conclusión de que los pacientes con narcolepsia - cataplejía tienen autoanticuerpos IgG funcionales que mejora la neurotransmisión colinérgica postganglionar.
     
  5. Un estudio reciente de Kornum et al. identificó la posible función de un gen del receptor purinérgico: P2Y11 como un importante regulador de la supervivencia de las células inmunes con implicación en la narcolepsia [29].
     
  6. Watson et al han encontrado que el orden de nacimiento más elevado se asocia con un mayor riesgo de desarrollo de la narcolepsia en las personas positivas para HLA - DQB1 * 0602 [30]. Este estudio sugiere que la respuesta inmune a las infecciones de la primera infancia puede predisponer al desarrollo de la enfermedad y es compatible con una etiología auto-inmunitaria para la narcolepsia.
     
  7. El aumento observado en la incidencia de la narcolepsia después de la vacuna de la gripe H1N1 en varios estudios y países también evidencia la posibilidad de una base autoinmune de la enfermedad [31].
 

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