Ketorolac se asocia con disminución de la neumonía luego de fracturas costales

Introducción

Las fracturas costales son una manifestación común de la lesión torácica cerrada, teniendo aproximadamente el 10% de los pacientes hospitalizados por trauma, fracturas radiográficamente aparentes [1,2]. La mortalidad en tales pacientes va desde el 3% al 13%, atribuible tanto a las lesiones asociadas, como a las complicaciones pulmonares [2-4]. Los ancianos son particularmente susceptibles a esas complicaciones [5], desarrollando neumonía cerca del 13% al 30% [6,7].

A pesar de su prevalencia, ha habido pocas evaluaciones rigurosas del tratamiento de las fracturas costales. Las medidas típicas incluyen ejercicios respiratorios y otras maniobras para mejorar la higiene pulmonar, y el control del dolor utilizando opiáceos y analgesia epidural [8].

Los bloqueos costales locales y regionales, la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, y la infusión lenta de analgésicos locales mediante una bomba subcutánea, han sido reportados [8-11], pero son usados menos frecuentemente.

Los opiáceos provocan somnolencia y disminución del esfuerzo respiratorio, que puede promover la atelectasia. Las infusiones epidurales parecen disminuir los días en el respirador y las tasas de neumonía [4,12-14]. No obstante, en la práctica, los catéteres epidurales pueden no ser usados: > 70% de los pacientes con ≥ 3 fracturas costales que fueron seleccionados para participar en un ensayo randomizado evaluando la analgesia epidural, tuvieron contraindicaciones o rechazaron el emplazamiento epidural [12]. Además, la colocación del catéter epidural y su mantenimiento son recursos intensivos y pueden causar complicaciones raras pero serias, tales como hematomas epidurales y meningitis.

Las drogas antiinflamatorias no esteroides son usadas a menudo como un adjunto de otros analgésicos. Son baratas y generalmente bien toleradas. Su mecanismo de acción involucra inhibición de la ciclooxigenasa, disminuyendo por lo tanto la síntesis de prostaglandinas y limitando la activación de los receptores de dolor en el sitio de la lesión.

El ketorolac es un miembro potente de esa clase, que reduce el dolor postoperatorio [15,16]. Numerosos estudios han demostrado disminución en los requerimientos de opiáceos, cuando se añaden drogas antiinflamatorias no esteroides en los regímenes analgésicos post-toracotomía [17-25]. Esos pacientes reportaron también mejor control del dolor y aumento de la función respiratoria con las drogas antiinflamatorias no esteroides [26,27]. No obstante, los pacientes lesionados pueden tener un riesgo aumentado para los efectos adversos conocidos de esas medicaciones, incluyendo hemorragia (gastrointestinal u otra) y lesión aguda renal, así como riesgos hipotéticos, tales como la no unión de las fracturas [28] y alteración de la cicatrización del tejido blando [29]. Aunque los médicos prescriben frecuentemente drogas antiinflamatorias no esteroides a los pacientes con fracturas costales, su efectividad y seguridad no han sido bien estudiadas para esa indicación particular.

En este estudio, los autores se propusieron determinar si el ketorolac, cuando es usado como un complemento para el control del dolor en pacientes con fracturas costales, se asocia con disminución de la probabilidad de neumonía.

Métodos

Diseño del estudio
Se realizó un estudio retrospectivo de cohorte en un único centro asistencial. Se partió de la hipótesis de que la administración temprana de ketorolac después de la lesión, podría disminuir la probabilidad de desarrollar neumonía durante los primeros 30 días de hospitalización. El comité de revisión institucional de la University of California, Davis, aprobó el estudio planificado antes de su comienzo.

Configuración del estudio y población
Se identificó a los pacientes hospitalizados por trauma, utilizando el registro de trauma del centro asistencial. Se incluyeron a los pacientes hospitalizados desde el 1 de enero de 2003 hasta el 30 de junio de 2011, que habían tenido diagnóstico de egreso de fractura costal, con los códigos 807.0x, 807.1x y 807.2 a 807.4 de la International Classification of Diseases, 9th ed,, Clinical Modification. Debido a que los diagnósticos de egreso son codificados primariamente sobre la base de la documentación médica, los diagnósticos no requieren necesariamente confirmación radiográfica.

Se excluyó a los pacientes < 18 años de edad y a aquellos que fallecieron < 48 horas después del arribo. Se vinculó electrónicamente los registros de trauma con los registros de farmacia de los internados, para determinar que pacientes recibieron ketorolac. Sobre una base previa, los autores definieron la exposición al ketorolac según: (1) administración de la primera dosis de ketorolac < 96 horas después de la presentación y (2) continuidad del ketorolac por ≥ 24 horas.

Se definió el status de control con el mismo criterio que la exposición al ketorolac (adultos con diagnóstico de fracturas costales que sobrevivieron ≥ 48 horas, excepto que no recibieron ningún ketorolac durante su hospitalización). Por lo tanto, implícitamente, los autores excluyeron del análisis a los pacientes que, aunque cumplían con el criterio para el control, habían recibido antes ketorolac ≥ 96 horas después de la presentación o que recibieron ketorolac por < 24 horas. Se identificaron 202 pacientes expuestos a ketorolac y se planificó compararlos con una muestra al azar de pacientes control, en una relación de aproximadamente 2:1 control/ketorolac.

Recolección de datos
Dos extractores (Y.Y, J.B.Y) (que no eran ciegos a la hipótesis del estudio) registraron los datos adicionales de los registros médicos electrónicos y en papel, utilizando un instrumento electrónico previamente comprobado de extracción, a través de programa Research Electronic Data Capture [30]. Se verificó la información del registro de trauma (datos demográficos, mecanismo de lesión, y puntajes Injury Severity Score {ISS] y Abreviated Injury Scale [AIS]), y los registros de admisión de creatinina, comorbilidades (insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad renal crónica), antecedentes de tabaquismo, presencia de dolor torácico pleurítico, número de fracturas costales radiográficamente aparentes, uso de analgesia epidural y administración de cualquier droga antiinflamatoria no esteroide diferente del ketorolac. Para los pacientes en el grupo del ketorolac, se registró el momento de la dosis inicial, duración del uso continuo, dosis de comienzo, dosis total acumulativa y vía de administración.

Resultados

Se definió el resultado primario como un diagnóstico de neumonía hecho por el médico clínico a cargo del enfermo, en o después del 2° día hospitalario (para restringir los casos de neumonía adquirida en el hospital) pero < 30 días después de la presentación. Para cada caso de neumonía, se registró la presencia de un infiltrado focal en la radiografía de tórax, fiebre (≥ 38,5ºC) o hipotermia (< 35ºC), leucocitosis (> 10.000/mm3), esputo purulento, cultivos de organismos patológicos y duración de los antibióticos.

Para realizar un análisis de sensibilidad, se evaluaron también 3 definiciones alternativas de neumonía: (1) diagnóstico hecho por el médico a cargo. en o después del 4° día hospitalario (en lugar del 2°), pero < 30 días después de la presentación (para asegurar que los casos fueran adquiridos en el hospital); (2) diagnóstico del médico a cargo que también cumpliera con los criterios de la American Thoracic Society para la neumonía (para minimizar la subjetividad en el diagnóstico); infiltrado focal en la placa radiográfica, más 2 de las 3 características clínicas (fiebre > 38ºC, leucocitosis o leucopenia y secreciones purulentas [31] y (3) diagnóstico como lo determina el comité de mejora de la calidad del hospital. La última evaluación, aunque basada en parte en los diagnósticos médicos, fue completamente independiente de este estudio y ciega para el resultado primario determinado por el equipo del estudio.

Se investigó el uso de la analgesia epidural y de las drogas antiinflamatorias no esteroides distintas al ketorolac como posibles co-intervenciones. Se determinaron como resultados secundarios los días libres de respirador dentro de los 30 días; los días libres de cuidados intensivos dentro de los 30 días y la mortalidad dentro de los 90 días.

Se registró la ocurrencia de lesión renal aguda (definida por la Acute Kidney Injury Network: aumento absoluto de la creatinina sérica ≥ 0,3 mg/dL [≥ 26,4 µmol/L] o un aumento en la creatinina sérica ≥ 50% desde la línea de base [32]), hemorragia gastrointestinal, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, < 30 días después de la presentación, como complicaciones potenciales. También se evaluó si la no unión de una fractura de hueso largo ocurrió dentro de los 180 días de la presentación.

Análisis
Asumiendo que el riesgo de neumonía sin ketorolac era del 10%, los autores determinaron que serían capaces de detectar una reducción en el riesgo absoluto para la neumonía con ketorolac ≤ 3,8%, con 80% de poder estadístico, a un nivel α de 0,05, si se evaluaban los 202 sujetos con ketorolac en una proporción 2:1 control/ketorolac.

Se compararon las características basales entre los grupos utilizando las pruebas de t y de chi-cuadrado. Se evaluó el resultado primario utilizando regresión logística multivariable, ajustada por co-variables seleccionadas sobre una base previa: el número de fracturas costales, los puntajes AIS para tórax y extremidades y la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Los autores incluyeron el número de fracturas costales y el puntaje AIS para tórax porque cada uno caracteriza aspectos deferentes de las lesiones torácicas; la enfermedad pulmonar obstructiva crónica porque es un importante predictor del riesgo de neumonía y el puntaje AIS para extremidades, porque los cirujanos ortopédicos de su centro asistencial tienden a desalentar el uso de drogas antiinflamatorias no esteroides, en pacientes con fracturas de huesos largos, lo que puede contribuir al riesgo de neumonía como resultado de la inmovilidad.

Se realizó un análisis de sensibilidad del resultado primario, examinado la asociación de la administración de ketorolac con las 3 definiciones de neumonía ya mencionadas. Se caracterizó la confiabilidad entre evaluadores de la investigación del resultado primario, con la evaluación del comité de mejora de la calidad, utilizando la estadística κ.

Se usó la regresión multivariable de Poisson (y regresión lineal, para una mayor interpretación), para determinar la asociación del ketorolac con los días libres de respirador y de atención en cuidados intensivos, dentro de los 30 días, ajustada por las mismas co-variables que en el modelo involucrando el resultado primario.

Se compararon las complicaciones entre los 2 grupos (lesión renal aguda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hemorragia gastrointestinal, no unión de fractura y muerte) utilizando la regresión logística. Se infirió la ausencia de complicaciones, si el último control alejado era posterior al marco de tiempo de interés y no había mención de complicación en el registro médico; si el seguimiento alejado cesaba antes del cierre del marco temporal, se asumió que no habían ocurrido resultados adicionales.

Se realizaron todos los análisis utilizando el programa Stata versión 10.1 (StataCorp LP, College Station, TX). Se usaron pruebas de 2 colas con un nivel α de 0,05.

Resultados

Se extrajeron registros de 417 hospitalizaciones de control, que se compararon con los 202 constituyentes del grupo del ketorolac. Todos los pacientes tenían evidencia radiográfica de fracturas costales o dolor pleurítico en el examen físico. La edad promedio de la cohorte combinada fue de 48 ± 18 años, y el puntaje ISS promedio fue 12 ± 9 (Tabla 1). Los choques con vehículo de motor fueron responsables por > 50% de las hospitalizaciones en ambos grupos.

Los puntajes AIS de cabeza y abdomen fueron mayores en el grupo control. Los puntajes AIS de tórax, la presencia de fracturas costales radiográficas, el número total de costillas fracturadas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica comórbida y el consumo actual de tabaco, fueron todos significativamente mayores en el grupo del ketorolac. El grupo control incluyó más pacientes con enfermedad renal crónica y tuvo un nivel inicial de creatinina levemente superior.

•    TABLA 1: Características de 619 pacientes con fracturas costales que recibieron o no ketorolac dentro de los primeros 4 días después de la lesión

En el grupo del ketorolac, el tiempo medio hasta la primera dosis fue de 1,6 ± 9 días, con una duración continua promedio de 2,2 ± 1,7 días. La dosis media acumulativa fue de 132 ± 70 mg, todas administradas por vía intravenosa. El 81% de los pacientes recibió una dosis inicial de 15 mg, y el resto, de 30 mg. Los médicos administraron otras drogas antiinflamatorias no esteroides a 23 pacientes (11%) en el grupo del ketorolac y 11 (3%) en el grupo control (P < 0,001). Doce pacientes en el grupo control y 3 en el grupo del ketorolac tuvieron colocados catéteres epidurales para analgesia.

Se identificaron 24 pacientes con neumonía, documentada por el médico a cargo, durante los días 2 a 30 de hospitalización, incluyendo 19 en el grupo control y 5 en el grupo del ketorolac. La mayoría de los casos involucró un infiltrado radiográfico (79%), leucocitosis (92%) y esputo purulento (79%).