Resección laparoscópica de tumores estromales gástricos y del intestino delgado

Introducción

Los tumores estromales gastrointestinales (GIST por Gastrointestinal stromal tumors) son neoplasias intestinales raras de origen mesenquimático [1-3]. La resección quirúrgica completa, con margen libre de enfermedad, es considerada el tratamiento de elección para la enfermedad sin metástasis, con una tasa de sobrevida a 5 años del 40% al 55%. Como se demostró en series históricas de resecciones abiertas, los factores asociados con resultados pobres incluyen el tamaño del tumor, su localización, el índice mitótico y la presencia de ulceración o necrosis [4-7]. La extensión de los márgenes libres de tumor o la linfadenectomía, no se han asociado con mejora de los resultados oncológicos [2]. Estas características únicas han llevado a muchos centros a investigar la factibilidad y seguridad de un abordaje mínimamente invasivo en el tratamiento de los GIST [8-14]. No obstante, los resultados oncológicos a largo plazo de esa técnica permanecen inciertos. La recidiva local o la metástasis a distancia pueden no estar presentes hasta años después del diagnóstico inicial. Además, existe escasa literatura sobre el manejo y resultados de los GIST laparoscópicos del intestino delgado.

Estando en un centro terciario que realiza una gran cantidad de resecciones de GIST, los autores de este trabajo presentan una actualización de sus resultados previamente publicados [15]. El objetivo de este análisis fue examinar su experiencia de 10 años y el mejor entendimiento de los resultados oncológicos a largo plazo de la resección laparoscópica de GIST gástricos y del intestino delgado. Además, los autores describen los factores asociados significativamente con la sobrevida desde el momento de la resección.

Métodos

Una base de datos en curso, mantenida prospectivamente, incluyendo a todos los GIST gástricos y del intestino delgado resecados laparoscópicamente en el Mount Sinai Medical Center, desde julio de 1999 hasta diciembre de 2011, fue analizada retrospectivamente. La mayoría de los tumores (95,7%) fueron anatomopatológicamente confirmados como GIST por la expresión de CD117. Los tumores restantes fueron identificados por tener las características citoarquitecturales de los GIST y la expresión de CD34, Los registros fueron revisados en relación con los datos demográficos y los resultados de los pacientes, antecedentes médicos, síntomas presentes, exámenes diagnósticos, detalles operatorios, curso postoperatorio y características anatomopatológicas. Todas las operaciones fueron realizadas en el centro terciario en donde se desempeñan los autores, por cirujanos laparoscopistas experimentados. Una conversión de laparoscopía a cirugía abierta fue clasificada como cualquier caso en el que la laparoscopía fue usada con intención terapéutica, basado en el reporte operatorio, con la subsiguiente creación de una incisión laparotómica, independientemente de la extensión de la resección intentada. Los casos asistidos con la mano fueron clasificados como conversiones. La tasa mitótica fue definida como el número de mitosis por 50 campos de alta potencia (CAP) y el tamaño tumoral fue definido como la dimensión máxima del tumor en el espécimen resecado. La resección curativa fue definida como la remoción de toda la enfermedad macroscópica en la cirugía (R1), o sin enfermedad microscópica (R0).

La mayoría de los casos (≥10) fueron realizados en un único centro terciario por 5 cirujanos laparoscopistas diferentes. El método técnico usado dependió de la localización del tumor, su tamaño, morfología y preferencia del cirujano. Un abordaje laparoscópico o laparoendoscópico fue usado para tratar todas las lesiones gástricas en esta serie. Los pacientes fueron colocados en posición supina usando una mesa de operaciones con apoyo separado para las piernas, en la mayoría de los casos gástricos. La disposición de la sala de operaciones y el emplazamiento de los trócares fue similar al de la mayoría de las operaciones intestinales. La cavidad abdominal fue explorada antes de la resección, para descartar siembra peritoneal o metástasis hepáticas.

Cuando había duda, se usó una ecografía intraoperatoria para confirmar las lesiones sospechosas. En general, los tumores exofíticos fueron solucionados con una resección en cuña, con un dispositivo de engrampado lineal. Los tumores localizados en la pared anterior requirieron una movilización gástrica limitada, al igual que las lesiones gástricas posteriores. Estas últimas fueron abordadas con una gastrotomía anterior, para permitir una adecuada liberación del tumor. La endoscopía intraoperatoria fue usada rutinariamente para las lesiones gástricas proximales, para determinar la localización y extensión del tumor, la técnica apropiada para la resección, así  como la integridad de la línea de engrampado. Una bujía esofágica fue posicionada cuidadosamente para asegurar una entrada gástrica amplia, y su permeabilidad fue confirmada con una endoscopía intraoperatoria post resección. Similar a los tumores proximales, las lesiones distales (antrales) poseen un desafío técnico, debido a la preocupación por el estrechamiento de la salida gástrica. Cuando hubo duda, se efectuó una gastrectomía subtotal con reconstrucción tipo Billroth II. Para los pacientes con GIST del intestino delgado, una vez que la lesión fue identificada, se usó un abordaje extracorpóreo en la mayoría de los casos para realizar la reconstrucción.

La vigilancia consistió en un examen físico, hemograma completo, tomografía computada con contraste (o resonancia magnética nuclear), cada 3 ó 4 meses por los primeros 2 años, cada 6 meses por los siguientes 2 años y luego anualmente. El diagnóstico de recidiva se estableció generalmente por medios radiográficos, con biopsia de tejidos en circunstancias seleccionadas. Además de las visitas postoperatorias de rutina, la mayoría de los pacientes fue seguida estrechamente por un gastroenterólogo y un oncólogo. Todos los pacientes fueron evaluados para elegibilidad en un ensayo clínico para terapia adyuvante.

Los resultados a largo plazo y la sobrevida fueron determinados usando el Social Security Death Index y entrevistas telefónicas. Globalmente, el 93,1% de los pacientes fue contactado exitosamente para evaluar los resultados a largo plazo. Las variables continuas fueron presentadas como media ± desvío estándar (DE) y comparadas utilizando la prueba de t de Student. Las variables categóricas fueron expresadas como porcentajes válidos y comparadas utilizando la prueba de chi cuadrado o la exacta de Fisher, según lo apropiado. La recidiva y los resultados de sobrevida fueron calculados utilizando el método de Kaplan-Meier y comparados con la prueba de log-rank. El análisis univariado de múltiples variables clinicopatológicas (edad, tamaño del tumor, índice mitótico, necrosis/ulceración, sitio del tumor y expresión de CD117 y CD34) fue realizado para determinar las variables asociadas con malos resultados. Los factores considerados significativos en los análisis univariados fueron ingresados dentro de análisis multivariados, utilizando los modelos de regresión logística y de Cox. Un valor de p < 0,05 fue considerado significativo. El análisis estadístico fue realizado utilizando el programa SPSS 2.0 (SPSS, Inc.). Se obtuvo la aprobación del comité institucional de revisión para este estudio.

Resultados

Durante el período en estudio, un total de 116 pacientes consecutivos fueron sometidos a resección laparoscópica de GIST. Las características de los pacientes se describen en la Tabla 1. Los tumores fueron de origen gástrico (77,6%) y del intestino delgado (22,4%). Los GIST asintomáticos (48,2%) fueron un hallazgo incidental durante el examen por otras enfermedades o durante una exploración por otras causas. El síntoma más común (65%) requiriendo cirugía de emergencia, fue la hemorragia gastrointestinal (55,5% GIST de intestino delgado vs 72,7% GIST gástrico). El diagnóstico de GIST de intestino delgado requirió un examen diagnóstico más extenso comparado con el GIST gástrico.

•    TABLA 1: Datos operatorios clinicopatológicos de 116 pacientes con GIST sometidos a resección

Los resultados operatorios y perioperatorios se resumen en la Tabla 1. El tamaño medio global del tumor fue de 4,0 cm (± 2,7 cm) y la resección R0 completa se alcanzó en 113 casos (97,4%). Dos pacientes se presentaron con perforación. La tasa global de conversión fue de 11,2%. Las conversiones en los GIST gástricos (10,1%) e intestinales (15,4%) se debieron a adherencias extensas, perforación preoperatoria del tumor, localización del tumor (proximidad de la unión gastroesofágica, duodeno), extensión de la enfermedad y/o resección concomitante de otras lesiones malignas. No hubo incidencias de escurrimiento iatrogénico o rotura del tumor y no hubo complicaciones mayores intraoperatorias. La tasa global de complicación perioperatoria fue de 14,7%, con una tasa de reoperación del 4,3% a 90 días. Las reexploraciones abdominales se debieron a sangrado, obstrucción del tracto de salida gástrico y filtración anastomótica. Ocurrió una muerte postoperatoria (0,86%) en un paciente sometido a una gastrectomía parcial por un GIST de 7 cm y a una hemicolectomía por cáncer de colon; su curso se complicó con una sepsis postoperatoria secundaria a una filtración anastomótica colónica.

Cuando se comparó el GIST gástrico con el del intestino delgado, se constató que el GIST del intestino delgado tiene una presentación más aguda requiriendo resecciones de emergencia (p = 008). No obstante, el tamaño tumoral, datos operatorios y resultados perioperatorios fueron comparables en ambos grupos (p = no significativa [NS]) (Tabla 2).

•    TABLA 2:  Datos comparativos de GIST gástricos (n = 89) vs del intestino delgado (n = 26)

Con un seguimiento alejado medio de 56,4 meses (rango, 0,1 a 162,4 meses), la tasa de recidiva fue de 7,8% y comparable en ambos tipos de GIST (p = NS). Cuatro pacientes tuvieron recidiva local y 5 pacientes presentaron enfermedad metastásica, sin evidencia de recidiva en el sitio de ingreso del trócar. La tasa global de recidiva a 10 años fue de 12,6%. Los pacientes con enfermedad recidivada fueron tratados con terapia adyuvante. La tasa global de sobrevida a 10 años fue de 90,8%. Las tasas globales de sobrevida para el GIST gástrico y el GIST del intestino delgado fueron similares (90,7% vs 91,3%, respectivamente). La sobrevida global libre de enfermedad a 10 años fue 80,0% (84,3% gástrico vs 71,6% intestinal; p = NS). Se efectuó un análisis de sobrevida a un subgrupo de pacientes (n = 81) con un período de seguimiento de al menos 3 años y se evaluaron los resultados. La tasa global de recidiva a 10 años y la tasa de sobrevida fueron del 12,6% y 98,5%, respectivamente).

Las características de los pacientes, margen de resección y características microscópicas (índice mitótico, marcadores celulares, presencia de necrosis o ulceración) fueron analizadas como factores pronósticos de malos resultados. La tasa de recidiva a 5 años fue más alta en tumores >5 cm (18,7% vs 4,2%). Los factores correlacionados con la recidiva, en el análisis univariado, fueron la presencia de ulceración/necrosis (p < 0,001) y el tamaño tumoral >5 cm (p = 0,05).

La edad, sexo, localización del tumor, margen de resección e índice mitótico, no predijeron malos resultados (p = NS).

Discusión

En años recientes, dado que la incidencia de los GIST está en aumento, varios métodos de tratamiento curativo, incluyendo el abordaje mínimamente invasivo, han sido propuestos [8-14]. Aunque no hay ensayos prospectivos randomizados comparando los abordajes abiertos y laparoscópicos, varios estudios retrospectivos demostraron resultados comparables con esta última técnica [8-14]. Sin embargo, los resultados oncológicos a largo plazo de ese procedimiento no están bien establecidos. Los autores de este trabajo reportan la serie más grande de 116 pacientes con GIST gástricos y del intestino delgado, tratados con resección laparoscópica en un único centro.

Esta serie demuestra que la resección de GIST es factible y que puede ser realizada con seguridad con la técnica laparoscópica. La tasa de conversión mostrada en este estudio (11,2%) fue más alta que las tasas publicadas en otras series. Eso puede explicarse por el tamaño pequeño del tumor o por la selección de pacientes en otras series, así como por el criterio usado para definir la conversión en el presente estudio. Los factores asociados con el fracaso del abordaje mínimamente invasivo fueron las adherencias extensas, perforación preoperatoria del tumor, proximidad a la unión gastroesofágica, extensión de la enfermedad y/o  resección concomitante de otras lesiones malignas. Esos factores son críticos y deberían ayudar en la selección preoperatoria de los pacientes. La localización y tamaño del tumor parecen ser variables importantes para la determinación del abordaje quirúrgico. De acuerdo con las guías modificadas de la National Comprehensive Cancer Network, los tumores de hasta 5 cm pueden ser abordados laparoscópicamente con seguridad [16,17]. A medida que se fueron cumpliendo todos los principios oncológicos, el tamaño tumoral por sí solo no fue una contraindicación para el abordaje laparoscópico en la presente serie. Tumores de hasta 11,5 cm fueron exitosamente removidos en este estudio.

De acuerdo con la literatura, las tasas de complicación para los pacientes sometidos a resección laparoscópica de GIST van desde el 0% hasta el 16,7% [8-14]. En este trabajo se demostraron tasas aceptables de morbilidad (14,7%) y de mortalidad (0,86%), en pacientes sometidos a resección de tumores GIST. La mayoría de las complicaciones en ese grupo fue manejada conservadoramente.

Esta serie muestra resultados aceptables a largo plazo de la resección laparoscópica de GIST. Estudios retrospectivos grandes publicados por Miettinien y col., revisando 1.765 especímenes, demostraron una tasa de sobrevida libre de enfermedad del 48% [3]. Los autores de este trabajo reportan una tasa global de sobrevida y una de sobrevida libre de enfermedad del 90,8% y del 81,3%, respectivamente. La comparación puede ser difícil, porque esos grandes estudios fueron realizados antes de la era de la terapia adyuvante/neoadyuvante, incluyeron tumores no GIST y tamaño tumoral más grande, con disminución de la resección R0 [18]. Esos factores pudieron haber contribuido a una tasa más baja de sobrevida. Además, muchos estudios incluyeron tumores recidivados y metastásicos en su análisis de sobrevida. En la actualidad, se han publicado resultados en el grupo laparoscópico similares a la experiencia aquí presentada [8-14]. En esta serie, los principios oncológicos estándar no fueron sacrificados. No hubo evidencia de derrame tumoral o rotura y se logró una resección R0 en el 97,4% de los casos. La imposibilidad de adherir a esos principios obliga a la conversión a técnica abierta. Además, los autores no identificaron ninguna recurrencia en el sitio de ingreso de los trócares. Sólo unos pocos estudios pequeños han comparado ambas técnicas. Karakousis y col., reportaron resultados oncológicos similares en un análisis emparejado por tamaño, de casos laparoscópicos vs abiertos [12,19]. Reportes de resultados a largo plazo después de resección laparoscópica de tumores >5 cm siguen siendo raros. El desvío en la selección de los pacientes puede haber contribuido a esas tasas altas de éxito en datos previamente publicados. Los pacientes en la presente serie,  fueron seleccionados basado en una variedad de factores, tales como sus características, tamaño del tumor, invasión, localización y si el procedimiento es efectuado por un cirujano laparoscopista.

Basado en varios análisis retrospectivos grandes, se han identificado las características pronósticas significativas de los GIST tratados quirúrgicamente [2-4]. Los factores asociados con malos resultados, en la presente serie, fueron un tamaño >5 cm y la presencia de necrosis/ulceración. El margen microscópico (R1) y el índice mitótico alto, no predijeron malos resultados en este análisis. No obstante, esos hallazgos necesitan ser validados por una muestra de mayor tamaño. Novitsky y col., identificaron el tamaño tumoral y el índice mitótico alto (>10/50 CAP) como predictores significativos de recidiva [8]. La tasa mitótica del tumor también fue descrita como un factor de riesgo en grandes series abiertas [5]. Sin embargo, la importancia del margen quirúrgico microscópico, sigue siendo controversial en el manejo del GIST. Debido a su falla para influenciar los resultados, Dematteo y col., sugirieron que la resección R1 puede no ser un factor crítico [2]. La ausencia de diferencia en los resultados fue también sugerida en un reciente meta-análisis [20]. Ninguno de los pacientes en la presente serie fue tratado con terapia neoadyuvante. Todos los pacientes con enfermedad recidivada o metastásica fueron tratados con terapia adyuvante. De los 28 pacientes con tumores de gran tamaño (>5 cm), sólo 4 fallecieron por la enfermedad, en un seguimiento de 0,5, 7, 26 y 30 meses, respectivamente.

Finalmente, existe pobreza en la literatura sobre seguridad y resultados de la resección laparoscópica de GIST del intestino delgado. La mayoría de las grandes series abiertas de GIST del intestino delgado, fueron realizadas antes de la era de la terapia neoadyuvante/adyuvante y no es clara la biología precisa del tumor [21,22]. Esos investigadores reportaron tasas de sobrevida a 5 años yendo desde el 41% al 50,9% [21-23]. Con 26 casos de GIST intestinal, los autores de este trabajo reportan la serie más grande publicada de tratamiento, utilizando un abordaje mínimamente invasivo. Los GIST del intestino delgado fueron incidentalmente hallados durante el examen por otras enfermedades en hasta un tercio de esos pacientes. Globalmente, el estudio diagnóstico fue más extenso, comparado con los GIST gástricos. La única variable significativa identificada en ambos grupos, fue la necesidad de una mayor resección de emergencia en los pacientes diagnosticados con GIST del intestino delgado, secundaria a hemorragia, obstrucción o perforación. La tasa de conversión de 7,7%, debida a la localización proximal del tumor (duodeno), adherencias extensas y perforación tumoral preoperatoria, fue comprable con la de otras series de GIST laparoscópicos. Todas las complicaciones en ese grupo fueron manejadas conservadoramente, sin mortalidad perioperatoria. Existe también considerable evidencia en la literatura, de que el sitio anatómico tiene implicación pronóstica, teniendo los GIST del intestino delgado un peor pronóstico que los gástricos. [21-23]. Comparado con los tumores gástricos, los tumores del intestino delgado con tamaño e índice mitótico similares, tuvieron un pronóstico marcadamente peor en una serie grande, con disminución en la tasa de sobrevida libre de recidiva [21]. Los pacientes con GIST del intestino delgado tuvieron una tasa de recidiva más alta (21,6% vs 8%) y una tasa más baja de sobrevida libre de enfermedad (71,6% vs 84,3%). No obstante, los resultados fueron comparables en ambos grupos (p = NS). Esos hallazgos necesitan ser investigados en una futura serie más grande. La influencia de la ubicación anatómica no es clara y ha sido debatida en la literatura. Las diferencias inmunohistoquímicas y genéticas entre los GIST de distintos sitios anatómicos, podrían explicar la diferencia en el comportamiento del tumor. Los datos de este trabajo apoyan el abordaje mínimamente invasivo para el tratamiento de los GIST del intestino delgado.

Conclusiones

La resección completa sigue siendo el tratamiento de elección en el manejo de los GIST. Su especial conducta biológica ha expandido el uso de un abordaje mínimamente invasivo en la resección de esos tumores. Esta serie demuestra al alternativa segura de la resección laparoscópica de los GIST, comparada con la resección abierta, con resultados oncológicos operatorios y a largo plazo comparables y una tasa de sobrevida a 10 años del 90,8%.