Factores de riesgo de bronquiectasias en niños con fibrosis quística

La enfermedad y muerte a causa de la fibrosis quística se deben principalmente a una enfermedad pulmonar progresiva destructiva que resulta en bronquiectasias e insuficiencia respiratoria. La tomografía computada (TC) puede detectar cambios pulmonares asociados con bronquiectasias y  evidencia de enfermedad pulmonar estructural en niños con fibrosis quística a una edad tan temprana como las 10 semanas de vida. La verdadera prevalencia de bronquiectasias en los niños con fibrosis quística es desconocida; sin embargo, los estudios llevados a cabo por el Equipo de Vigilancia Respiratoria Temprana Australiana para la fibrosis quística (AREST CF) y el Grupo de Estudio de Lavado Broncoalveolar Australiano en la Fibrosis Quística han demostrado que del 50 al 70% de los pacientes tienen TC definida para bronquiectasias entre los 3 y 5 años de edad. Una vez presentes, las bronquiectasias persisten y progresan en aproximadamente el 75 % de los niños pequeños, a pesar de la recepción de una mejor terapia actual.

Un enfoque coordinado para la vigilancia temprana de niños con fibrosis quística se desarrolló en el  AREST CF, un programa de colaboración de las clínicas de fibrosis quística pediátrica Princess Margaret Hospital for Children de Perth, y el Royal Children’s Hospital de Melbourne.  Los centros atienden a toda la población de Australia Occidental y Victoria, respectivamente, además de la región metropolitana sur de Melbourne. El programa incluye evaluaciones poco después del diagnóstico (media de edad, 3 meses) y anualmente hasta los 6 años de edad, abarcando la evaluación clínica, pruebas de función pulmonar, la TC de tórax con el uso de un protocolo de baja radiación, el lavado broncoalveolar (BAL), y la recolección de muestras de sangre y orina.

Estudios previos al AREST CF, utilizando en gran medida datos transversales, han demostrado que la inflamación neutrofílica (caracterizada por la presencia de actividad de la elastasa de neutrófilos libre en líquido de BAL) y la infección pulmonar (especialmente con Pseudomonas aeruginosa) son los factores de riesgo mayores para la enfermedad temprana de la fibrosis quística, incluyendo el desarrollo y la progresión de las bronquiectasias, una reducción en el índice de masa corporal, y el deterioro de la función pulmonar. Estudios basados en BAL han demostrado que la enfermedad pulmonar comienza temprano en la vida y se asocia con un aumento de los niveles de citoquinas proinflamatorias, como CXCL8 (Interleuquina 8 (IL- 8)), y que la inflamación más extensa se encontró en los lóbulos pulmonares con bronquiectasias más severas.

El presente estudio se realizó para probar la hipótesis de que el riesgo de desarrollar bronquiectasias, especialmente bronquiectasias persistentes, se puede determinar con exactitud al medir los biomarcadores de inflamación y de infección en el líquido de BAL a los 3 meses de edad.

Métodos

Población de estudio
Se examinaron los datos de 127 niños consecutivos que recibieron diagnóstico de fibrosis quística en base a la evaluación del recién nacido y que eran participantes del programa de vigilancia ARREST CF.

Se llevaron a cabo las evaluaciones cuando los niños estaban en situación clínica estable. Se ha tratado de determinar si la inflamación pulmonar y la infección detectadas en el líquido de BAL a los 3 meses y 1, 2, y 3 años de edad se asociaron con el desarrollo de bronquiectasias a los 3 años de edad.

TC y BAL
La TC de tórax y el BAL se realizaron mientras los niños estaban bajo anestesia general. Los niños fueron inicialmente intubados con un tubo traqueal y se realizó una maniobra de reclutamiento estandarizada para reducir la atelectasia relacionada con el procedimiento, que consistió en 10 respiraciones lentas consecutivas hasta la capacidad pulmonar total (presión transrespiratoria [PRS], 37 a 40 cm de agua) durante una presión positiva al final de la espiración de 5 cm de agua durante 1 a 2 segundos después de cada inspiración.

Se obtuvo un corte limitado de TC (exploración inicial a los 3 meses de edad) controlado por volumen, con tres cortes obtenidos tanto al final de la inspiración (PRS, 25 cm de agua) como al final de la espiración (PRS, 0 cm de agua); se obtuvo una TC controlada por volumen al final de la inspiración para los niños de más edad (a partir de 2007 en Perth y 2010 en Melbourne). Las imágenes de la TC se obtuvieron sin conocimiento del estado clínico del niño o los resultados de las exploraciones o pruebas anteriores para detectar infección o inflamación. Se consideró la evaluación en seis zonas (alta, media, y las zonas más bajas de los pulmones izquierdo y derecho), y en cada zona se registró la presencia o ausencia y la extensión de las bronquiectasias (en las imágenes en inspiración) y atrapamiento aéreo (en las imágenes en espiración). La bronquiectasia se definió como una relación bronquio-arteria de más de 1,0 o la presencia de un bronquio sin disminución, en el plano transversal. Para evitar la sobre interpretación de la enfermedad definida radiológicamente, en especial a partir de las exploraciones limitadas por los cortes en etapas tempranas de la vida, se definió como bronquiectasias persistentes a aquellas que estaban presentes en dos exploraciones sucesivas, descriptas de forma independiente. Esta evaluación fue realizada a los 12 meses y los 3 años de edad.

El BAL se realizó después de la TC, con el tubo traqueal sustituido por una mascarilla laríngea para el paso del broncoscopio. El lóbulo medio derecho fue lavado con tres alícuotas de solución salina normal calentada (1 ml por kilo de peso corporal), con una alícuota de lavado adicional en la língula o en el lóbulo más afectado identificado en la TC.

Inflamación pulmonar e infección
La primera alícuota de cada lóbulo se procesó para la detección de bacterias, virus y hongos. La infección pulmonar se determinó como se describió anteriormente, con la infección definida como un recuento de colonias para un organismo específico (excluyendo flora oral mixta) de 105 unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro o más. En el caso de P. Aeruginosa, sin embargo, el criterio para la infección fue la presencia del organismo en cualquier densidad en cultivos de BAL. La segunda y tercera alícuotas recuperadas del lóbulo medio derecho se agruparon y utilizaron para los análisis de inflamación. Se realizaron recuentos totales y diferenciales de células y se determinó la actividad de la elastasa de neutrófilos libre; el límite inferior de detección de actividad de la elastasa de neutrófilos fue de 200 ng por ml.

Análisis estadístico
Se realizó regresión logística para determinar las asociaciones transversales entre las variables de inflamación e infección evaluadas por medio de BAL y la presencia de bronquiectasias a los 3 meses de edad. Se realizaron análisis longitudinales para determinar las asociaciones entre variables de infección e inflamación y la presencia o ausencia de las bronquiectasias entre los 3 meses  y los 3 años de edad. Se utilizaron ecuaciones de estimación generalizada para un máximo de cuatro mediciones repetidas en cada niño.

Se asumió una familia binomial, con enlace logarítmico, y correlación de estructura autorregresiva de primer orden. Se testeó la importancia de la interacción entre cada variable de inflamación e infección y la edad al momento de la exploración mediante la adición del término de interacción para un modelo que contiene ambos efectos principales y comparándolo con el modelo que contiene sólo los efectos principales. En ausencia de interacciones significativas, cada variable de interés se examinó en forma univariada, y las variables que eran significativas al nivel 0,20 se incluyeron en un modelo multivariable. Las variables se mantuvieron en el modelo multivariable si eran significativas a un nivel de 0,05.

Los análisis se realizaron por separado con bronquiectasias como resultado y con bronquiectasias persistentes como resultado. La asociación entre la presencia de bronquiectasias persistentes a los 12 meses y a los 3 años de edad y los datos recogidos a los 3 meses de edad fueron examinados con el uso de regresión logística.

Resultados

Características de los participantes del estudio
Hubo datos longitudinales disponibles a partir de los 3 meses de edad para 127 niños con fibrosis quística, con 127 evaluados a una edad media (± DE) de 0,35 ± 0,12 años, 109 evaluados a una edad media de 1,17 ± 0,20 años, 92 evaluados a 2,17 ± 0,23 años, y 81 evaluados entre los 3,20 ± 0,22 años. La razón principal para los números más pequeños de niños de mayor edad fue que los niños aún no habían alcanzado la edad de evaluación al final del período de recopilación de datos.

El punto de prevalencia de las bronquiectasias aumentó del 29,3 % a los 3 meses de edad al 61,5 % a los 3 años de edad (P < 0,001). La prevalencia acumulada de bronquiectasias alcanzó el 83,7 % a los 3 años de edad. El punto de prevalencia del atrapamiento aéreo definido por TC en cada visita fue del 68,0% a los 3 meses, del 68,5 % al año, del 71,6 % a los 2 años, y del 69,2 % a los 3 años. En la evaluación inicial, a los 3 meses de edad, 28 de los 120 niños (23,3 %) tenían actividad elastasa de neutrófilos detectable en el líquido de BAL, y 36 de 123 (29,3 %) tenían bronquiectasias en la TC de tórax.

La actividad de la elastasa de neutrófilos en el fluido BAL se asoció con la presencia de síntomas respiratorios en el momento del BAL (P = 0,007), insuficiencia pancreática (P = 0,006), e infección pulmonar (P = 0,02). La bronquiectasia en la TC inicial se asoció con síntomas respiratorios (P = 0,01), íleo meconial en la presentación  (P = 0,002), y cualquier infección pulmonar (P = 0,03) o infección con P. aeruginosa (P = 0,02).