Pacientes de bajo peso | 04 MAR 13

Demuestran la eficacia y la seguridad de la terapia con prasugrel

La exposición a los metabolitos activos de la terapia con bajas dosis de prasugrel permitió mantener una adecuada eficacia, con reducción del riesgo de hemorragia en individuos de menos de 60kg..
Autor/a: Dres. Erlinge D, Ten Berg J, Winters JK y colaboradores Fuente: SIIC J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 13;60(20):2032-40

Introducción

En el estudio Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI 38) se demostró que la administración de prasugrel se asoció con la reducción significativa de la tasa de eventos isquémicos en comparación con el clopidogrel, en términos de un criterio combinado de valoración que incluía la mortalidad por causa cardiovascular, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular en sujetos con síndromes coronarios agudos y requerimiento de angioplastia.

No obstante, se comprobó un aumento del riesgo de hemorragias graves entre los participantes que recibieron la dosis de mantenimiento de 10 mg de prasugrel. Se identificó mayor riesgo de esta complicación en los individuos con bajo peso, definido por un valor inferior a 60 kg; como consecuencia, la dosis recomendada en estos pacientes es de 5 mg. Sobre la base de modelos farmacocinéticos, se verificó que esta dosis de prasugrel en individuos de bajo peso podría provocar una exposición a los metabolitos activos semejante a la informada en el cuartilo de menor exposición para sujetos tratados con 10 mg diarios del fármaco, con preservación de la eficacia y reducción del riesgo de hemorragia.

En el presente ensayo se describen los resultados del estudio Comparison of Prasugrel and Clopidogrel in Low Body Weight versus Higher Body Weight with Coronary Artery Disease (FEATHER), con la meta de definir si el efecto antiagregante plaquetario del uso de 5 mg de prasugrel en individuos de bajo peso no resultaba inferior a la indicación de 10 mg diarios en sujetos con peso mayor de 60 kg.

Pacientes y métodos

El estudio FEATHER fue un protocolo de fase Ib, de diseño internacional, aleatorizado, multicéntrico y controlado con un comparador activo. Participaron 72 personas con enfermedad coronaria estable (31 varones y 41 mujeres), de entre 18 y 75 años, tratadas con aspirina. Después de una etapa preliminar de 5 a 21 días de duración, los participantes de menos de 60 kg fueron asignados a simple ciego para recibir 5 mg diarios de prasugrel, mientras que los sujetos de mayor peso recibieron 10 mg diarios del fármaco. Al concluir esta etapa (período 1) de 12 ± 2 días de extensión, los pacientes fueron divididos de modo aleatorio y a doble ciego para recibir, durante un lapso similar (período 2), 10 mg de prasugrel o 75 mg de clopidogrel (peso de menos de 60 kg) o bien 5 mg de prasugrel o 75 mg de clopidogrel (peso de más de 60 kg). En los participantes de ambos subgrupos se entrecruzó el tratamiento con clopidogrel o prasugrel al finalizar esta etapa y durante una extensión similar (período 3).

El objetivo principal del estudio FEATHER consistió en la comparación de la máxima agregación plaquetaria (MAP) en respuesta a la exposición a 20 µM de adenosín difosfato (ADP) en una prueba de agregometría de transmisión óptica entre los sujetos de bajo peso o de peso mayor a 60 kg que recibían 5 mg o 10 mg de prasugrel, en ese orden. En este modelo de no inferioridad se comparó la mediana de la MAP para el uso de 5 mg del fármaco en individuos de bajo peso, contra el percentilo 75 de la MAP para la terapia con 10 mg en los pacientes de mayor peso.

El límite superior del intervalo de confianza (IC) del 97.5% se contrastó contra un margen predefinido de 15 puntos porcentuales. La tasa de reactividad plaquetaria elevada bajo tratamiento (RPET) se evaluó mediante la prueba exacta de Fisher.

Resultados

La mayor parte de los pacientes presentaba antecedentes de infarto de miocardio (58.3%), hipertensión arterial (63.9%), dislipidemia (79.2%) o la combinación de estas afecciones. Se verificó que la MAP no difería significativamente entre los sujetos con peso bajo o elevado al comienzo del ensayo. Se comprobó que la terapia con 5 mg de prasugrel en los sujetos de bajo peso no fue inferior a la administración de 10 mg del fármaco en los individuos de mayor peso (medianas respectivas de MPA de 47% y 57.1%; diferencia: -10.1%; IC 95%: -23.4% a 0.3%). El límite superior del IC 97.5% se estableció en 0.20%, por debajo del margen predefinido de no inferioridad del 15%.

Asimismo, en los participantes de bajo peso, la indicación de 5 mg de prasugrel se asoció con una reducción leve pero significativa de la MPA en comparación con lo descrito para el clopidogrel. En coincidencia, en pacientes de mayor peso, la indicación de 10 mg de prasugrel motivó una reducción más acentuada de la MPA en relación con lo informado para el uso de 75 mg de clopidogrel.

Se advirtió que la respuesta al uso de 5 mg de prasugrel en sujetos de bajo peso y de 10 mg del fármaco en individuos de más de 60 kg no difirió en términos de la MPA ante la exposición a 5 µM de ADP, la agregación residual ante la exposición a 20 µM de ADP, la inhibición de la agregación plaquetaria frente a 20 µM de ADP, las unidades de reactividad del receptor P2Y12 y el índice de reactividad de la fosfoproteína plaquetaria estimulada por vasodilatación. Además, la proporción de pacientes con RPET no difirió significativamente entre los individuos de bajo peso tratados con 5 mg de prasugrel y los sujetos de mayor peso que recibieron 10 mg del fármaco.

Por otra parte, se reconoció en general una mayor exposición a los metabolitos activos del prasugrel y el clopidogrel entre los pacientes de bajo peso. En este contexto, más del 90% del área bajo la curva de los metabolitos activos del prasugrel en los individuos de bajo peso tratados con 5 mg del fármaco se encontró por debajo de la mediana del área bajo la curva en los participantes de mayor peso, tratados con 10 mg de prasugrel. Por consiguiente, el esquema de dosis reducida de este producto, empleado en los individuos de menos de 60 kg, permitió alcanzar una exposición a los metabolitos activos que no excedió los niveles informados en los dos cuartilos inferiores de los sujetos de mayor peso tratados con 10 mg del fármaco.

En otro orden, para todos los tratamientos evaluados, los pacientes de bajo peso experimentaron una mayor incidencia de hemorragias asociadas con la terapia antiagregante. La mayor parte de estos eventos fueron contusiones leves o hematomas sin significación clínica. No se informaron hemorragias graves que motivaran la interrupción del tratamiento o el abandono del estudio. La tasa de efectos adversos vinculados con hemorragias fue similar para el uso de 5 mg de prasugrel o 75 mg de clopidogrel en sujetos de bajo peso, así como para la comparación de ambas dosis de prasugrel o la administración de clopidogrel en individuos de mayor peso.

 

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