Tratamiento exitoso de lupus eritematoso subagudo con ustekinumab

Una mujer de 58 años se presenta con diagnóstico de lupus eritematoso cutáneo subagudo (SCLE) realizado hace 6 años, asociado con fotosensibilidad, artralgias y fatiga.  No presentaba evidencia de lupus eritematoso sistémico (SLE) ni antecedentes de exposición a drogas que pudieran inducir SCLE.  Los tratamientos recibidos fueron hidroxicloroquina, dapsona, prednisona, azatioprina, mofetil micofenolato, corticoides tópicos y tacrolimus 0.1% en ungüento, con efecto limitado.

El exámen de la piel reveló placas eritematosas con hiperqueratosis variable (figura A) que involucraban el 70% de la superficie corporal.  Los test de laboratorio eran positivos para SS-A/Ro y anticuerpos antinucleares (título 1:640) pero negativos para SS-B/La y anticuerpos ADN doble cadena.

La histopatología reveló dermatitis vacuolar de la interfase, con infiltrado inflamatorio perivascular y perianexial en dermis superficial y media consistente en células mononucleares.  Presentaba escaso depósito de mucina.  La inmunofluorescencia directa reveló depósitos de IgG y fibrina en la unión dermoepidérmica.  Estos hallazgos fueron compatibles con el diagnóstico de SCLE.

Los pacientes con lupus eritematoso cutáneo experimentan morbilidad significativa.  Las opciones terapéuticas actuales benefician a la mayoría de los pacientes; sin embargo, casi el 15% de los casos son refractarios a éstas terapias convencionales.  Las recomendaciones generales de tratamiento involucran evitar la exposición solar directa, evitar fumar, y discontinuar algunas drogas que se sospecha que inducen o exacerban el SCLE.  Las terapias de primera línea incluyen una variedad de medicaciones tópicas (ej corticoides, inhibidores de calcineurina, retinoides) y antimaláricos sistémicos y son efectivas en aproximadamente el 75% de los casos.  Los corticoides sistémicos pueden indicarse para presentaciones muy severas y agudas.

La enfermedad refractaria a los antimaláricos puede responder a agentes de segunda línea como metotrexato, retinoides, dapsona, mofetil micofenolato, talidomida, y altas dosis de inmunoglobulinas intravenosas.

Nuevos tratamientos descriptos incluyen análogos de la talidomida (ej lenalidomida) o inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (ej etanercept, infliximab y adalimumab) o agentes biológicos que disminuyen células B (ej rituximab).

Los tratamientos combinados con diferentes inmunomoduladores e inmunosupresores concomitantes con medicaciones tópicas, fallaron en ésta paciente.

Estudios recientes sugieren el rol clave de la interleuquina 23 (IL-23/IL-17) en SCLE y SLE.  El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une a la p40, una subunidad compartida por la IL-12 y la IL-23, inhibiendo la actividad biológica de éstas citoquinas.  Para inhibir la inflamación que ocasiona el SCLE, se administró ustekinumab SC, 45 mg.  Se observó marcada mejoría de la erupción cutánea a los 21 a 30 días de una inyección de ustekinumab (figura, B).  El área afectada se redujo al 10%.  También resolvió la artralgia y la fatiga. 

La paciente recibió una segunda dosis a las 4 semanas de la primera y permaneció en remisión por 7 meses recibiendo ustekinumab cada 12 semanas.  No se observaron efectos adversos.

La patogénesis exacta del SCLE es desconocida pero juegan un rol los factores genéticos, ambientales, e inmunológicos.  Los pacientes con SCLE demuestran polimorfismos de genes que codifican el antígeno leucocitario humano, FNT y proteínas del complemento.  Las teorías actuales sugieren que la cascada de reacciones inmunológicas son gatilladas por factores externos (ej luz UV, drogas, infecciones) en individuos genéticamente susceptibles, ocasionando la formación de autoanticuerpos, depósitos de complejos inmunes y daño tisular.

El disbalance entre mecanismos proinflamatorios y regulatorios es la característica habitual de autoinmunidad.
La desregulación de IL-17/IL-23 combinado con una disminución del número total de células T regulatorias FoxP3 puede guiar la patogénesis del SCLE y las manifestaciones cutáneas y renales en SLE.

Las células T humanas naive se diferencian a células T-helper (TH) 17 por la regulación del factor transformante del crecimiento, en presencia de IL-21 o de combinaciones de IL-6/IL-23/IL-1 y TNF.  La expansión de células Th 17 es promovida por IL-23 elaborada principalmente por células presentadoras de antígeno, como células dendríticas y macrófagos.

La interleuquina 23 es una citoquina heterodimérica con 2 subunidades: p19 y p40.  La última se comparte con la citoquina Th1 IL-12.  El principal rol de la IL-23 es promover una rápida respuesta a los productos microbianos, facilitando el reclutamiento de los neutrófilos.  Pero la IL-23 también está asociada con la patogénesis de numerosas enfermedades autoinmunes.  En efecto, se observan concentraciones séricas elevadas de IL-17 A en pacientes con SCLE al compararlo con controles sanos.  Existe una disminución del número de células T regulatorias CD4, CD25, Foxp3 y un incremento de linfocitos CD4 IL17A en la biopsia de SCLE lesional.

Además, los niveles séricos de IL-17 están elevados en pacientes con SLE, probablemente derivado de células Th17 infiltrando una variedad de órganos en los individuos afectados.  Los pacientes con nefritis lúpica muestran una disminución significativa en la frecuencia de células T regulatorias CD4, CD25, FoxP3 y un incremento significativo en la frecuencia de células Th17 en sangre periférica. 
La relación Th17 Células T regulatorias se correlacionan positivamente con el score SLEDA incrementado (Indice de actividad de SLE).

Una respuesta Th1 parece tener éxito en la activación Th17 en SLE.  La interleuquina 12 y 18 están elevadas significativamente en el suero de los pacientes con SCLE y estimulan la producción de interferón gamma por los linfocitos Th1, que estimulan el incremento de óxido nítrico, causando glomerulonefritis y vasculitis.

El ustekinumab previene la interacción de IL-12 y 23 en los receptores de éstas interleuquinas, bloqueando la diferenciación Th1 y Th 17.  Este agente biológico nuevo demuestra una fuerte eficacia clínica y está aprobado para el tratamiento de psoriasis en placas moderada a severa.  El principal efecto adverso reportado durante el tratamiento con ustekinumab es el incremento del riesgo de infecciones o de malignidades, especialmente carcinoma de células escamosas, reacciones en el sitio de inyección, y desarrollo de anticuerpos anti-ustekinumab.  La combinación de metotrexato y ustekinumab fue efectiva en el tratamiento de artritis psoriásica, sin incremento de los efectos adversos en los pacientes que recibieron ambas drogas concomitantemente.