Comprueban la tolerabilidad adecuada de la asenapina a largo plazo

Introducción y objetivos

La creación de estrategias nuevas para el tratamiento farmacológico de los pacientes con trastorno bipolar aumentó durante la última década, especialmente en presencia de manía aguda. No obstante, los estudios sobre la prevención de las recaídas y la eficacia y la tolerabilidad de la terapia de mantenimiento a largo plazo de estos pacientes son escasos. Esto es importante si se considera que la información obtenida en estudios longitudinales indicó un índice significativo de síntomas subclínicos, recaídas, recurrencias, falta de recuperación y deterioro psicosocial durante la terapia de mantenimiento de los pacientes con trastorno bipolar.

La asenapina es un antipsicótico atípico aprobado para el tratamiento de los pacientes adultos que cursan episodios agudos asociados con esquizofrenia y episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar tipo I (TBP I). La droga se encuentra disponible en formulación sublingual de disolución rápida. Su mecanismo de acción incluye un nivel elevado de afinidad por los receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos, alfa adrenérgicos e histaminérgicos. En cambio, la droga no es afín a los receptores colinérgicos muscarínicos.

Los resultados de 2 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados, de 3 semanas de duración, permitieron apreciar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de la asenapina a corto plazo en pacientes con TBP I que cursaban episodios maníacos agudos. En dichos estudios se aplicó la Young Mania Rating Scale (YMRS) y se incluyeron 960 pacientes que fueron tratados con asenapina, placebo u olanzapina.

De acuerdo con los resultados obtenidos, la asenapina fue significativamente más eficaz que el placebo y brindó beneficios desde el día 2 de tratamiento. Seiscientos ochenta pacientes completaron los estudios y 504 fueron incluidos en un estudio de extensión de 9 semanas de duración. En este caso, el objetivo fue evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la droga a largo plazo. Como resultado, la asenapina cumplió los criterios de no inferioridad en comparación con la olanzapina y ambas drogas se asociaron con una incidencia similar de eventos adversos. Los autores concluyeron que la asenapina fue eficaz y bien tolerada durante 12 semanas de tratamiento.

En el presente estudio se extendió la administración de asenapina y olanzapina durante un período adicional de 40 semanas. El objetivo principal fue obtener información sobre la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de la asenapina en pacientes con TBP I que cursaban episodios maníacos o mixtos durante un período de hasta 52 semanas.

Pacientes y métodos

El estudio se llevó a cabo en 76 centros ubicados en diferentes países. Los pacientes que completaron la etapa de extensión de 9 semanas, posterior a las 3 semanas de duración de los estudios de eficacia, fueron incluidos en la fase de extensión a doble ciego de 40 semanas de duración. El tratamiento administrado fue el mismo que se utilizó durante las etapas anteriores de estudio. La dosis inicial de asenapina sublingual fue de dos tomas diarias de 10 mg, en tanto que la olanzapina se administró en dosis iniciales de 15 mg/día que luego fueron modificadas según la necesidad de cada paciente en un rango de dosis de 5 mg a 20 mg diarios. El grupo placebo/asenapina recibió placebo durante la etapa de 3 semanas, y asenapina durante la etapa de 9 semanas.

La seguridad y la tolerabilidad del tratamiento se evaluaron según la aparición de eventos adversos. Los síntomas extrapiramidales fueron valorados mediante la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS), la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) y la Simpson-Angus Scale (SAS). También se realizaron estudios de laboratorio y electrocardiográficos y se evaluaron los signos vitales y los parámetros antropométricos. La eficacia del tratamiento fue valorada según la modificación del puntaje total de la YMRS, el resultado de la escala Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP), correspondiente a la gravedad de la manía, y el puntaje de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). También se evaluó el porcentaje de pacientes que respondió al tratamiento o alcanzó la remisión y el tiempo transcurrido hasta la desaparición de la respuesta.

Resultados

Trescientos ocho pacientes completaron la fase de extensión de 9 semanas de duración; 218 fueron incluidos en la fase de extensión de 40 semanas. Ciento treinta y tres pacientes completaron esta última etapa; el 40.6% de ellos recibió placebo/asenapina, el 65.8% fue tratado con asenapina y el 63.6% fue asignado a olanzapina. El grupo tratado con olanzapina incluyó una proporción mayor de hombres en comparación con los demás grupos. Además, el grupo que recibió placebo/asenapina incluyó una proporción mayor de individuos caucásicos que se caracterizaron por tener un peso y un índice de masa corporal medio superiores en comparación con el resto de los grupos. La interrupción vinculada con la aparición de eventos adversos fue similar entre los pacientes tratados con olanzapina (8.4%) y asenapina (8.9%) y mayor en el grupo que recibió placebo/asenapina (15.6%). El abandono debido a la falta de eficacia tuvo lugar en el 3.1%, 2.5% y 2.8% de los pacientes tratados con placebo/asenapina, asenapina y olanzapina, respectivamente.

La duración media del tratamiento con placebo/asenapina, asenapina y olanzapina fue 250 ± 101 días, 313 ± 88 días y 300 ± 98 días, respectivamente. La dosis total media diaria de las drogas fue 15.7 ± 4.1 mg, 16.3 ± 3.7 mg y 15.4 ± 4 mg, en igual orden. El empleo de medicación concomitante tuvo una frecuencia del 68.8%, 73.4% y 71%, en orden respectivo. Los antiparkinsonianos se emplearon en el 15.6%, 13.9% y 8.4% de los pacientes, respectivamente. Otras drogas administradas fueron el lorazepam, el zolpidem, el paracetamol, el ibuprofeno y el trihexifenidilo.

La aparición de eventos adversos durante la administración de placebo/asenapina, asenapina y olanzapina tuvo una frecuencia del 71.9%, 86.1% y 79.4%, respectivamente. La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue de 53.1%, 70.9% y 61.7%, en igual orden. En general, los eventos adversos fueron leves a moderados. Los cuadros graves tuvieron una incidencia durante el tratamiento del 6.3%, 11.4% y 10.3%, en orden respectivo. La incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fue de 0%, 3.8% y 2.8%, respectivamente. Los eventos adversos más frecuentes durante el tratamiento con placebo/asenapina fueron las cefaleas, la somnolencia, el insomnio, las náuseas, el parkinsonismo, el temblor y la constipación. En el grupo tratado con asenapina, los cuadros observados incluyeron el insomnio, la sedación, la depresión, las cefaleas y la somnolencia, en tanto que la administración de olanzapina se asoció con la aparición de aumento ponderal, somnolencia, sedación, cefaleas, insomnio y acatisia. Los cuadros observados en el 10% o más de los pacientes que recibieron asenapina, que tuvieron una frecuencia del doble en comparación con lo observado ante el empleo de olanzapina, incluyeron la depresión, los mareos, las náuseas, el parkinsonismo, el temblor y la constipación. No se observaron eventos adversos con una frecuencia del doble entre los pacientes tratados con olanzapina en comparación con los que recibieron asenapina.

Los síntomas extrapiramidales tuvieron lugar en más del 2% de los pacientes de todos los grupos. Los cuadros observados incluyeron la acatisia, el parkinsonismo, la bradicinesia, la distonía, los trastornos de la marcha, las discinesias y las discinesias tardías. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al cambio del puntaje de las escalas AIMS, BARS y SAS. Tampoco se hallaron cambios relevantes del resultado de los análisis de laboratorio. El aumento de la glucemia hasta niveles elevados tuvo lugar en el 10%, 26% y 22.2% de los pacientes tratados con placebo/asenapina, asenapina y olanzapina, respectivamente. El nivel medio de prolactina fue de 0.58 ± 14.84 en el grupo placebo/asenapina, 5.29 ± 28.43 en el grupo tratado con asenapina y 6.04 ± 17.66 en el grupo que recibió olanzapina.

La incidencia de eventos adversos asociados con el aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue de 6.3%, 5.1% y 6.5%, respectivamente. El aumento ponderal significativo tuvo lugar en el 21.9%, 39.2% y 55.1% de los casos, en ese orden, en tanto que el aumento promedio de la circunferencia abdominal fue de 3 ± 6.8 cm, 2.6 ± 6.9 cm y 5 ± 7.9 cm, respectivamente. Un paciente tratado con asenapina y 3 sujetos que recibieron olanzapina presentaron modificaciones de los parámetros electrocardiográficos.

El tratamiento con asenapina u olanzapina se asoció con un cambio promedio del puntaje total de la YMRS de -28.6 ± 8.1 y -28.2 ± 6.8, respectivamente. Los grupos no difirieron en cuanto a los índices de respuesta y remisión. El empeoramiento de la manía tuvo lugar en el 2.6% y 1.9% de los pacientes, en ese orden.

El cambio promedio del puntaje de la escala CGI-BP, correspondiente a la gravedad de la manía, fue -3.6 ± 1.1 y -3.5 ± 0.9 en la semana 52 de estudio, respectivamente. El análisis de la última observación llevada a cabo arrojó un cambio promedio de -3.2 ± 1.3 y -3.2 ± 1.1, en igual orden.

El cambio del puntaje total de la MADRS ante la administración de asenapina fue -4.8 ± 5.8, en tanto que el grupo tratado con olanzapina presentó un cambio promedio de -4.4 ± 5.4 en la semana 52 de estudio. El tiempo transcurrido hasta la desaparición de la respuesta al tratamiento fue significativamente más prolongado ante la administración de asenapina en comparación con la administración de olanzapina.