Beneficios de la asenapina en pacientes esquizofrénicos

Introducción y objetivos

El tratamiento de los pacientes esquizofrénicos consiste en la administración de antipsicóticos. Estas drogas generalmente son eficaces para tratar los episodios agudos de la enfermedad. Durante la etapa de mantenimiento resultan eficaces en presencia de síntomas positivos, en tanto que su efecto sobre los síntomas negativos es variable. Si bien los antipsicóticos atípicos presentan ventajas en comparación con los agentes típicos en términos de tolerabilidad, la incidencia de interrupción del tratamiento es elevada. Esto se asocia con respuesta terapéutica inadecuada, con la presencia de comorbilidades y con la gravedad sintomática.
La asenapina es un antipsicótico utilizado para el tratamiento agudo de los pacientes esquizofrénicos y con trastorno bipolar tipo I. Su mecanismo de acción incluye el antagonismo de los receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos, alfa adrenérgicos e histaminérgicos. La droga se encuentra disponible en una formulación sublingual de absorción rápida que permite alcanzar el máximo nivel plasmático luego de una hora de administración. La exposición a la asenapina aumenta ante la administración de un inhibidor de la isoenzima del sistema enzimático citocromo P450 1A2 (CYP1A2), en tanto que la insuficiencia renal o hepática leve a moderada no la afecta en forma significativa.

El presente estudio de fase III, multicéntrico y global incluyó el empleo de dos dosis fijas de asenapina y se llevó a cabo con el fin de evaluar la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de la droga para el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia.

Pacientes y métodos

El estudio fue aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo y haloperidol. Participaron pacientes adultos esquizofrénicos que presentaban exacerbación aguda de acuerdo con los criterios incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Sólo se incluyeron pacientes con un puntaje total mayor o igual a 60 en la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) y mayor o igual a 4 en al menos 2 ítems correspondientes a los síntomas positivos. El puntaje de la escala Clinical Global Impression-Severity of Illness (CGI-S) debía ser 4 o mayor, que indica una enfermedad de gravedad moderada.

Luego de un período de detección sistemática de 3 días se inició el tratamiento activo que tuvo una duración de 6 semanas. Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir 5 mg o 10 mg de asenapina dos veces al día, placebo o 4 mg de haloperidol dos veces al día. Las primeras 2 semanas de tratamiento tuvieron lugar durante la internación de los pacientes.

El parámetro principal de eficacia fue el cambio del puntaje total de la PANSS. En segundo lugar se consideraron los resultados de las subescalas de síntomas positivos y negativos y de psicopatología general y el resultado de los factores de Marder de la PANSS. También se tuvieron en cuenta los puntajes de las escalas CGI-S y Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I). La respuesta al tratamiento se definió ante la disminución mayor o igual al 30% de la PANSS o ante la obtención de un resultado de 1 o 2 puntos en la CGI-I. Los autores también consideraron los resultados de la Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS), de la Modified International Suicide Prevention Trial (InterSePT) Scale for Suicidal Thinking y del Readiness to Discharge Questionnaire (RDQ).

En cada consulta se recabó información sobre los eventos adversos del tratamiento. También se evaluaron los signos vitales, el peso y otros parámetros clínicos y de laboratorio. La gravedad de los síntomas extrapiramidales fue evaluada mediante la Simpson-Angus Scale (SAS), la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) y la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS).

Resultados

Un total de 458 pacientes fue distribuido en forma aleatoria para recibir 5 mg o 10 mg de asenapina, placebo o haloperidol. El 61% de esta población completó el estudio. La interrupción del tratamiento tuvo lugar en el 37.6% y 33.3% de los pacientes tratados con dosis de 5 mg y 10 mg de asenapina, respectivamente, en el 42% de los que recibieron haloperidol y en el 43.4% de los asignados a placebo. Los grupos fueron similares en términos de características clínicas y demográficas. La mayoría de los pacientes fueron hombres y caucásicos. La media de edad fue de 37 a 40 años y el índice de masa corporal promedio, de 26 a 26.7 kg/m2. La media de edad de inicio de la esquizofrenia fue de 26 años. La mayoría de los pacientes presentaba esquizofrenia paranoide y era tabaquista. El 61%, 71%, 78% y 82% de los pacientes tratados con dosis de 5 mg y 10 mg de asenapina, placebo o haloperidol recibían medicaciones en forma concomitante, tales como lorazepam, zolpidem, paracetamol, trihexifenidilo, benzatropina e ibuprofeno.

El análisis del cambio del puntaje de la PANSS indicó la superioridad significativa del tratamiento con dosis de 5 mg de asenapina o haloperidol en comparación con el placebo desde el día 21 de estudio. Dicha superioridad también tuvo lugar al analizar el resultado de la subescala de síntomas positivos de la PANSS. En cambio, la administración de dosis de 10 mg/día de la droga sólo resultó ventajosa desde el día 42 de estudio. Ninguno de los tratamientos superó el placebo al analizar la mejora de los síntomas negativos, con excepción de la administración de dosis de 5 mg de asenapina, que fue beneficiosa los días 35 y 42 de estudio ante el análisis de modelos mixtos de parámetros repetidos. El resultado de la PANSS, correspondiente a la subescala de psicopatología general, indicó la superioridad del tratamiento con dosis de 5 mg de asenapina en comparación con el placebo desde el día 21 de estudio. En cambio, las dosis superiores de asenapina no brindaron beneficios significativos al respecto en comparación con el placebo. En general, los resultados mencionados coincidieron con lo hallado al analizar los factores de Marder de la PANSS. Concretamente, los tratamientos activos resultaron superiores en comparación con el placebo al considerar el factor positivo; esto no tuvo lugar ante la evaluación del factor negativo. En cuanto al factor de hostilidad/excitación, el haloperidol fue superior en comparación con el placebo. Finalmente, el tratamiento con dosis de 5 mg de asenapina fue el único que mostró ventajas en comparación con el placebo al analizar los factores de ansiedad/depresión y desorganización.

La respuesta al tratamiento tuvo lugar en una cantidad significativamente superior de pacientes tratados con dosis de asenapina de 5 mg y 10 mg en comparación con lo observado entre los pacientes que recibieron placebo desde los días 21 y 42 de tratamiento, respectivamente. El haloperidol no fue significativamente superior en comparación con el placebo en términos de respuesta al tratamiento al evaluar los resultados obtenidos el día 42 o al final del estudio. En cuanto a la respuesta al tratamiento con dosis de 10 mg de asenapina, no se observaron diferencias significativas en comparación con el placebo al considerar el resultado de la escala CGI-I.

El análisis del cambio del puntaje de la escala CGI-S indicó la superioridad significativa del tratamiento con asenapina en dosis de 5 mg y haloperidol en comparación con el placebo. En cambio, la administración de asenapina en dosis de 10 mg no difirió significativamente en comparación con la utilización de placebo. El puntaje de la CDSS indicó una mejoría significativa al emplear 5 mg de asenapina, en tanto que el resto de los tratamientos no fueron significativamente superiores en comparación con el placebo.

La Modified InterSePT Scale for Suicidal Thinking y el RDQ no arrojaron cambios significativos en todos los grupos.

Los tratamientos activos se asociaron con una incidencia de al menos un 5% o mayor al doble encontrado ante la administración del placebo de eventos adversos como acatisia, parkinsonismo, hipoestesia bucal, distonía, somnolencia, vómitos y rigidez muscular. El 15%, 18%, 10% y 34% de los pacientes tratados con dosis de 5 mg y 10 mg de asenapina, placebo y haloperidol presentaron síntomas extrapiramidales, respectivamente, en general, leves o moderados. El empleo de antiparkinsonianos tuvo lugar en el 17%, 19%, 12% y 43% de los casos, en igual orden. Los pacientes tratados con asenapina presentaron una mejora moderada del resultado de la AIMS y de la SAS, en tanto que no alcanzaron una modificación considerable del puntaje de la BARS. El tratamiento con haloperidol se asoció con la mejora del resultado de la AIMS y el empeoramiento del resultado de la BARS y la SAS.

No se hallaron diferencias significativas entre el tratamiento activo y el placebo en cuanto al cambio promedio del perfil lipídico y glucídico, entre otros parámetros de laboratorio. El nivel de prolactina disminuyó ante la administración de placebo y asenapina y aumentó entre los pacientes que recibieron haloperidol. Los niveles alterados de la hormona tuvieron lugar en el 4%, 5%, 2% y 10% de los pacientes tratados con dosis de 5 mg y 10 mg de asenapina, placebo y haloperidol, respectivamente. El aumento ponderal significativo se observó en el 5%, 4%, 2% y 4% de los casos, en igual orden.