Trastornos que causan muerte súbita en niños asintomáticos

Aunque la muerte súbita cardíaca (MSC) en niños y adolescentes (en adelante "los niños") es poco frecuente (incidencia anual de 0,8-6,2 por 100000), este hecho en un niño es una tragedia y tiene amplias repercusiones. La preocupación por la MSC provoca demandas para su detección en centros de atención primaria o en escuelas para todos los niños; mientras que otros han recomendado la detección de subgrupos de niños que comienzan con estimulantes o a participar en atletismo competitivo, lo que aumenta el ritmo cardíaco y, teóricamente, la precipitación del MSC.

Los programas de cribado basados en población que identifican a niños en riesgo de MSC tienen un amplio atractivo en el público en general, ya que el sentido común sugiere que el diagnóstico presintomático puede salvar vidas, y el costo social se presume que es el costo de la prueba de cribado en sí. Japón es el único país con datos publicados sobre detección masiva de niños en edad escolar, incluyendo una historia específica cardíaca y física y electrocardiograma (ECG). No existen datos disponibles sobre cribado masivo pediátrico y sus costos asociados en los Estados Unidos.

En 2008, la Asociación Americana de Cardiología dio a conocer un comunicado ampliamente interpretado con la recomendación de realizar ECG antes de iniciar el tratamiento con estimulantes en niños con desórdenes de déficit de atención/hiperactividad, estimado en un 4% a 12% de los niños. La Academia Americana de Pediatría luego emitió una declaración, en colaboración con la Asociación Americana de Cardiología, recomendando que los niños con desorden de déficit de atención/hiperactividad se evalúen con una historia específica y un examen cardíaco, pero que una evaluación adicional, incluyendo un electrocardiograma, debe obtenerse solamente si está indicado. Un reciente análisis de decisión recomienda que los niños que participan en deportes competitivos se sometan a la pesquisa.

Diversos estudios describieron programas de pesquisa para atletas. Italia utiliza pesquisas previas a la participación, incluyendo ECGs, para atletas de entre 12 y 35 años, y algunas universidades estadounidenses utilizan detecciones previas a la participación y ECGs para los atletas de la universidad. Debido a que 10 millones de personas en los Estados Unidos pueden ser clasificados como "atletas competitivos jóvenes", las convocatorias para la detección tienen implicaciones a largo plazo.

Los programas de detección son más efectivos si (1) la prevalencia preclínica es lo suficientemente alta en la población pesquisada, (2) está disponible una prueba altamente discriminatoria, (3) la enfermedad o trastorno es grave, y (4) el tratamiento mientras se encuentra asintomático disminuya la morbilidad y la mortalidad más que el tratamiento después de que se desarrollen los síntomas. Estos criterios permiten la evaluación de la eficacia del ECG para detectar los trastornos que pueden causar MSC en niños asintomáticos.

Varias enfermedades raras causan MSC pediátrica, pero no todas tienen hallazgos en el ECG. Los trastornos más comunes detectables por ECG son la miocardiopatía hipertrófica (MCH), el síndrome de QT prolongado (SQTP), y el síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW). Sus tasas de prevalencia estimadas son bajas en niños por lo demás sanos, asintomáticos; además, el valor del ECG como prueba "altamente discriminatoria" no está bien establecido. El ECG podría identificar de forma selectiva trastornos responsables de MSC en todos los pacientes afectados (es decir, sensibilidad) y descartar estos trastornos en niños sanos (es decir, especificidad). En conjunto, la baja prevalencia y las estimaciones imperfectas de sensibilidad y especificidad podrían resultar en una estrategia de pesquisa ineficiente con costos  sociales y económicos imprevistos.

Los autores realizaron una revisión sistemática y meta-análisis de la literatura de estos 3 trastornos que causan MSC. El primer objetivo de los autores fue resumir la frecuencia con que, en base al ECG o ecocardiograma (ECO), y la prevalencia fenotípica, podría identificarse por pesquisa masiva la MCH, el SQTP, o el WPW en niños asintomáticos y no diagnosticados. Los autores se centraron en la prevalencia fenotípica, en lugar de la prevalencia genética, debido a que la prueba genética es actualmente impracticable en programas masivos de detección y se limita a la estratificación de diagnóstico o de riesgo. El segundo objetivo de los autores fue examinar la sensibilidad y la especificidad reportada del ECG, solo o con ECO, para detectar estos trastornos y calcular valores predictivos. En conjunto, estos datos de prevalencia fenotípica (basada en ECG o ECO), sensibilidad, especificidad, y valor predictivo conforman una evidencia que facilitará la evaluación ulterior de la eficiencia y las implicancias derivadas de programas de pesquisa con ECG para MSC.

Métodos

Los autores se centraron en la MCH, el SQTP, y WPW porque son los trastornos más comunes potencialmente detectables por ECG entre los niños. Debido a que los hallazgos del ECG en la MCH son sensibles a la edad (es decir, pueden no ser detectados hasta la adolescencia tardía o la edad adulta temprana) y pueden ser inespecíficos, requieren un ECO para orientar el diagnóstico, por lo que se optó por incluir artículos que examinaran las características del ECG solo, el ECO solo, o el ECG combinado con ECO (ECG/ECO).

Búsquedas en la literatura
Se realizó una revisión sistemática y búsqueda en la base de datos Medline (desde 1950 a diciembre de 2010) de los estudios que reportaran MCH, SQTP, WPW, y MSC o la detección de estos trastornos por ECG y/o ECO. Los autores combinaron las palabras clave y los términos MeSH de miocardiopatía hipertrófica, síndrome de QT prolongado, síndrome de Wolff-Parkinson-White, muerte súbita cardiaca, electrocardiografía, ecocardiografía, sensibilidad, y especificidad. La búsqueda estuvo limitada a las publicaciones en idioma Inglés de estudios primarios en humanos sin restricciones geográficas. Seis revisores seleccionaron los títulos y los resúmenes para identificar los estudios relevantes y luego examinaron los artículos completos para su elegibilidad.

Criterios de Elegibilidad
Para resumir la frecuencia con que el ECG o el ECO (prevalencia fenotípica) sugieren MCH, SQTP, o WPW en niños asintomáticos o adultos jóvenes (3 a 25 años), los autores incluyeron estudios de corte transversal o de cohorte en la población general que utilizaron ECG o criterios diagnósticos de ECO para cada trastorno consistente con estándares clínicos. Se excluyeron estudios en los que la media de edad fue de 2 desviaciones estándar a partir de los 25 años, entre ellos un estudio que se centró en neonatos. 

Los autores también excluyeron estudios de subgrupos muy seleccionados que no eran representativos de la población general. Por ejemplo, fueron excluidos los atletas de elite, que compitieron en eventos regionales, nacionales o internacionales, pero se incluyeron los estudios de los atletas con actividad normal en la escuela secundaria. Fueron excluidos los estudios que utilizaron técnicas de muestreo que podrían resultar en una muestra no representativa (por ejemplo, muestreo de conveniencia, estudios que requieren el consentimiento informado de los participantes). Los estudios que evalúan la frecuencia de variaciones genéticas relacionadas con MCH, SQTP, o WPW fueron excluidos, dado que el enfoque de los autores fue la detección por ECG de pacientes asintomáticos y los niños sin diagnóstico previo.

Para el segundo objetivo los autores incluyeron estudios con datos sobre la sensibilidad o la especificidad del ECG (con o sin ECO) para identificar niños que pudieran tener un diagnóstico de MCH, SQTP, o WPW de acuerdo a los criterios clínicos. Específicamente, se consideró que una referencia adecuada ("estándar de oro") de MCH es el ECO, la genotipificación, o un diagnóstico de MCH bien documentado. Para el SQTP, los autores aceptaron como pruebas de referencia estándar las variaciones patogénicas (por ejemplo, los genes KCNQ1, KCNH2, y SCN5A) o una combinación de historia personal y familiar, el seguimiento clínico y el ECG. Para el WPW, el ECG es el estándar de referencia, por lo que no se recolectó información sobre sensibilidad y especificidad. Basado en estos criterios, fueron elegibles los estudios con sesgo de incorporación (donde el test índice comprende parte del estándar de referencia contra el cual se mide).

Los autores incluyeron estudios en los que sólo aquellos con resultados positivos del ECG y/o ECO fueron verificados con el estándar de referencia (sesgo de verificación, lo que puede sobreestimar la sensibilidad y subestimar la especificidad de la prueba índice). Para los estudios que tenían varios conjuntos alternativos de criterios de ECG y/o ECO, se seleccionaron los criterios más ampliamente utilizados, o los criterios más sensibles para evitar la duplicación de información.

Extracción de datos
Cuatro revisores extrajeron los datos, y por lo menos 2 realizaron la extracción de forma independiente o revisaron cada artículo. Los 4 revisores discutieron y resolvieron las discrepancias por consenso. De los estudios que informan sobre la prevalencia fenotípica (basados en ECG o ECO), se extrajo información sobre la población de estudio (descripción, país), el diseño del estudio (prospectivo, retrospectivo), técnica de muestreo (representativo o no), edad de la muestra del estudio, tamaño de la muestra, criterios diagnósticos, y el número de participantes con cada trastorno.

A partir de estudios sobre sensibilidad y especificidad del ECG y/o el ECO para identificar SQTP o MCH, los autores extrajeron información de la población de estudio (descripción, país), edad de la muestra del estudio, tipo de prueba (ECG y/o ECO), criterio diagnóstico y umbrales para la prueba, definición del estándar de referencia, verdaderos positivos, falsos negativos, falsos positivos, verdaderos negativos, y la presencia de sesgo de verificación. Si el estudio proporcionó solo sensibilidad y especificidad, los autores utilizaron esta información para calcular los valores verdaderos positivos, falsos negativos, falsos positivos y verdaderos negativos.

Análisis
Debido a las complejidades de los métodos utilizados, los autores analizaron brevemente los análisis en los siguientes párrafos y proporcionaron información complementaria detallada que describe las características de las pruebas de detección en general (por ejemplo, sensibilidad, especificidad, valor predictivo) y los métodos analíticos utilizados (por ejemplo, la creación de la curva ROC).

Análisis de Prevalencia Fenotípica
Las estimaciones de prevalencia fenotípica (basada en ECG o ECO) por cada 100000 y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) de la MCH, el SQTP, y el WPW se calcularon utilizando distribución binomial exacta. Los autores obtuvieron las estimaciones de resumen de la prevalencia fenotípica mediante el uso de meta-análisis de efectos aleatorios. Para evaluar el grado en que la variación en los resultados reportados puede ser solo resultado de la casualidad, utilizaron el test Q de Cochran para probar heterogeneidad (valor significativo cuando P <0,10) y se cuantificó la magnitud en términos de I2, con rangos que oscilan entre 0% y 100%, y expresa la proporción de la variabilidad entre los estudios atribuible a la heterogeneidad y no al azar. Los autores consideraron los valores de I2 superiores a 75% sugestivos de heterogeneidad sustancial. Estos cálculos fueron realizados mediante el uso de Stata, versión 11 (StataCorp LP, College Station, TX).

Análisis de sensibilidad y Especificidad
Para cada trastorno, los autores resumieron la relación entre sensibilidad (es decir, la probabilidad de tener un test positivo entre aquellos con el trastorno) y especificidad (es decir, la probabilidad de tener un test negativo entre los que no tienen el trastorno) del ECG y/o el ECO con un modelo de curva ROC. Para cada trastorno y para la combinación de herramientas de pesquisa, los autores trazaron una curva ROC para los estudios individuales y una curva ROC resumiendo los estudios revisados. Estas curvas permiten una comparación visual entre los estudios individuales y la curva resumida. Los puntos a lo largo de las curvas de resumen incorporan diferentes criterios diagnósticos y no corresponden directamente a los puntos de corte específicos observados en el estudio para ECG y/o ECO. Restringiendo el rango al que se observa en los datos, el área bajo la estimación posterior de la zona de la curva ROC (ABC), calculada por integración numérica, indica  el rendimiento del test. Un ABC de 1,0 representa una prueba perfecta, mientras que un ABC de 0,5 representa una prueba cuyo rendimiento no es mejor que el azar.

Para cada curva resumen, los autores identificaron dos ejemplos ilustrativos para demostrar como los cambios en la sensibilidad y especificidad dan lugar a diferentes valores predictivos, el número necesario de personas pesquisadas, los falsos positivos, y los falsos negativos. Los autores seleccionaron 2 puntos en la curva ROC: (1) el punto con "máxima precisión" (es decir, la maximización de la suma de la sensibilidad y especificidad), dando un peso igual a la determinación de personas enfermas (sensibilidad) y al descarte de aquellas sin enfermedad (especificidad); y (2) el punto con "máxima especificidad", donde la especificidad fue cercana a 1 con la correspondiente sensibilidad, dando más peso a descartar a aquellos sin enfermedad (especificidad). Los autores no seleccionaron un punto en la curva donde la sensibilidad fuera máxima porque la especificidad correspondiente era baja (0,001).

Al utilizar los 2 puntos ilustrativos, los autores calcularon 5 parámetros: (1) valor predictivo positivo (VPP, es decir, la probabilidad de tener el trastorno al tener un test positivo), (2) valor predictivo negativo (VPN, es decir, la probabilidad de no tener el trastorno al tener un test negativo), (3) el número necesario de personas a pesquisar para detectar 1 caso, (4) el número de falsos positivos para detectar 1 caso, y (5) el número de falsos negativos cada 100 000 niños pesquisados. Para explorar el efecto de las tasas alternativas de prevalencia, los autores repitieron estos cálculos utilizando las prevalencias muchas veces citadas de 200 cada 100000 para la MCH, 50 cada 100000 para el SQTP, y 200 cada 100000 para el WPW.

Análisis de Sensibilidad
Para determinar si los supuestos alternativos afectan sustancialmente los resultados del meta-análisis, los autores realizaron un extenso análisis de sensibilidad. Para las preguntas clave relacionadas con la prevalencia fenotípica (basada en ECG o ECO), los autores repitieron los análisis excluyendo los estudios donde (1) los criterios diagnósticos no estaban especificados, (2) la prevalencia fenotípica informada excedía los rangos de prevalencia citados a menudo, o (3) la prevalencia fenotípica estaba basada en casos previamente diagnosticados y no en casos asintomáticos. Para las preguntas clave que abordan la capacidad de las pruebas basadas en ECG o ECO para diagnosticar a las personas con las condiciones de interés, los autores repitieron el análisis excluyendo los estudios que no aplicaron el estándar de referencia a los participantes con un ECG y/o ECO no sugestivo (es decir, sesgo de verificación).

Para los análisis de sensibilidad adicionales, los autores calcularon de nuevo la prevalencia de la enfermedad aplicando un estándar de referencia sin ECG para definir enfermedad. Un resultado positivo del cribado de ECG (por ejemplo, un resultado que sugiere SQTP) puede ser tanto un verdadero positivo (la persona tiene SQTP) o un falso positivo (la persona no tiene y no tendrá SQTP). Por lo tanto, la frecuencia de un "ECG sugestivo" no es la misma que la prevalencia de la enfermedad. Uno puede calcular de nuevo la prevalencia del SQTP por una referencia estándar aceptable alternativa sin ECG para diagnosticar SQTP (por ejemplo, pruebas genéticas para mutaciones deletéreas en genes de SQTP), y de la proporción de pruebas positivas de ECG en una población. Los autores realizaron este análisis solo para el SQTP, como un ejemplo para contextualizar sus comentarios en la discusión. Como se describe en la Información complementaria, los autores ampliaron  el Método Bayesiano  de Joseph y col.