Uso tardío de Inmunoglobulina en Enfermedad de Kawasaki

La efectividad del tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) para la prevención de lesiones de las arterias coronarias (LACs) en pacientes con enfermedad de Kawasaki (EK) esta bien establecido. Debido a que los cambios en las arterias coronarias por lo general comienzan en los días 7 a 10, el tratamiento es óptimo dentro de los 10 días, especialmente dentro de los 7 días, del inicio de la enfermedad. Por otra parte, la efectividad del tratamiento en el día 10 y después de 10 días de la enfermedad no ha sido aún clarificada. No ha habido ensayos clínicos que comparen la eficacia del uso tardío de IGIV con placebo, posiblemente debido a la dificultad de realizar éticamente tal estudio. Además, aproximadamente la mitad de estos pacientes ya han desarrollado LACs en el momento de la primera IGIV. Por lo tanto, es difícil evaluar la efectividad de la IGIV para la prevención de LACs en estos pacientes. Marasini y colaboradores informaron la efectividad de la IGIV después de 10 días de enfermedad en comparación con controles históricos tratados sólo con aspirina. Encontraron que los pacientes tratados con IGIV y aspirina mostraron una mejoría de las anormalidades ecocardiográficas 2 años después de la aparición. Sin embargo, el estudio incluyó sólo un pequeño número de pacientes, y los efectos de otros tratamientos en las LACs no pudieron ser evaluados. Aunque existe poca evidencia disponible, la Asociación Americana de Cardiología recomienda que se administre IGIV a los niños que se presenten después del 10º día de enfermedad (es decir, los niños en los que el diagnóstico fue pasado por alto) si tienen ya sea fiebre persistente sin otra explicación, o aneurismas e inflamación sistémica en curso. En el presente estudio, los autores  evaluaron la efectividad de la IGIV después de 10 días de enfermedad en comparación con la administrada luego de 4 a 8 días de enfermedad.

Métodos

Selección de pacientes
Los autores utilizaron la base de datos de la 20ª encuesta nacional de EK en Japón. Los sujetos de este estudio eran pacientes admitidos desde el 1 de enero de 2007, al 31 de diciembre de  2008. El número total de pacientes reportados en la encuesta fue de 23337. A partir de esta base de datos, se seleccionaron 164 pacientes que recibieron inicialmente IGIV en los días 11 a 20. De estos pacientes, 4 fueron excluidos porque tenían enfermedad recurrente (n=3) o porque la dosis de IGIV inicial era desconocida (n=1). A continuación los autores seleccionaron controles pareados del mismo sexo y edad (±1 año) a los que se les dio IGIV en los días 4 a 8 con la misma dosis (±100 mg/kg /día) en el mismo hospital. Treinta y siete pacientes fueron excluidos por falta de un adecuado control pareado.

A continuación, los autores enviaron un cuestionario al hospital en el que los pacientes habían sido tratados. El cuestionario incluía preguntas acerca de los parámetros de laboratorio antes y después de la primera IGIV y sobre las LACs. En total, se enviaron 123 cuestionarios por correo, y fueron devueltos 87. Doce pacientes fueron excluidos debido a que los días de enfermedad al momento de la IGIV inicial en la primera encuesta eran inexactos. En consecuencia, fueron estudiados 75 pacientes (grupo IGIV tardía) y 75 sujetos control (grupo IGIV convencional).

Recopilación de datos
Se obtuvieron los siguientes datos: sexo, edad, síntomas principales, tratamiento, parámetros de laboratorio antes y después de la IGIV, y LACs. El diagnóstico de EK se hizo en base a los criterios diagnósticos Japoneses. El diagnóstico de EK completo en esta encuesta se basó en si el paciente exhibía por lo menos 5 de los 6 principales síntomas. La EK incompleta se definió como  ≤ 4 de estos síntomas, con o sin LACs.

Los autores recopilaron los datos de las LACs en 3 puntos durante el curso de la enfermedad: (1) antes de la IGIV inicial; (2) durante la fase aguda, definida como el tiempo después de la primera IGIV hasta 1 mes del inicio; y (3) durante la fase de convalecencia, definida como al menos 1 mes después de la aparición. Los criterios para definir un aneurisma de arteria coronaria o una anormalidad arterial en la EK fueron definidos por el Ministerio de Salud Japonés.

Medidas de resultado
Para la evaluación de la efectividad del tratamiento, los autores compararon las proporciones de tratamientos adicionales y el desarrollo de LACs. Los autores también compararon los cambios fraccionales (CF) en varios parámetros de laboratorio antes y después de la IGIV. Los CF se definieron de la siguiente manera: CF= (Y-X)/X, donde X representa los datos antes de la IGIV e Y los datos después de la IGIV.

Análisis estadístico
Los datos nominales se analizaron mediante la prueba exacta de Fisher. Las variables continuas se analizaron mediante el test t de Student (para las variables paramétricas) o el test U de Mann-Whitney (para variables no paramétricas). Los autores utilizaron el análisis multivariado de regresión después de ajustar por sexo, edad, categorías diagnósticas, dosis inicial de IGIV por día y parámetros de laboratorio para calcular el odds ratio con un intervalo de confianza del 95% para las LACs. El modelo se simplificó de una manera escalonada mediante la eliminación de las variables que tenían un valor de p>0,2. El ajuste del modelo de regresión fue testeado con la prueba de Hosmer y Lemeshow. Se consideró estadísticamente significativa una P<0,05. Este estudio fue aprobado por la junta directiva de revisión de la institución local.

Resultados

Características de los pacientes estudiados
En comparación con las cohortes finales, los pacientes en los que los segundos cuestionarios no fueron devueltos consistieron en porcentajes más altos de varones (2,6 frente a 1, P=0,004), con casos de EK incompleta (67% frente a 51%, P=0,2), y que recibieron tratamientos adicionales (22 frente a 12%, P=0,2). Las proporciones de LACs durante la fase aguda (36% frente a 48%, P=0,3) y de convalecencia (22% frente a 27%, P=0,8) tendieron a ser menores en estos pacientes.

La proporción de casos de EK incompletos en el grupo tardío fue significativamente más alta que en el grupo convencional. Las proporciones de síntomas principales además de la fiebre fueron inferiores en el grupo tardío que en el grupo convencional. El 81% de los pacientes fueron tratados con 2 g/kg. No hubo pacientes que recibieran tratamientos complementarios junto con la IGIV inicial que no fuera la aspirina.  La media de días de enfermedad  en los grupos tardíos y convencionales fue de 4,9 y 13,4, respectivamente. Los marcadores de inflamación, tales como el recuento de glóbulos blancos (GB), el % de neutrófilos, y la proteína C reactiva (PCR), fueron mayores en el grupo convencional en relación al grupo tardío, y algunas diferencias fueron estadísticamente significativas. Además, la aspartato aminotransferasa, la alanina aminotransferasa, y la bilirrubina total fueron mayores en el grupo convencional. Por otro lado, el recuento de plaquetas, que generalmente se sabe que es alto durante la fase de convalecencia, fue mayor en el grupo tardío.