Hipertensión pulmonar en niños con bajo peso de nacimiento

La hipertensión pulmonar (HTP) es una complicación cardiovascular que se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad en lactantes con DBP. La reducción del área de perfusión transversal y la muscularización anormal de los vasos pulmonares periféricos son importantes en la patogénesis de la HTP en la DBP, y el desarrollo vascular anormal también puede contribuir al desarrollo de DBP. Estudios previos de la era pre-surfactante y estudios más recientes han utilizado diseños retrospectivos, que hacen que sea difícil determinar la prevalencia y los resultados de la HTP en la DBP.

No hay pautas claras para su evaluación y monitoreo, y las series de casos y los estudios transversales pueden identificar sólo a los niños con DBP e HTP más severas, debido a que la HTP puede ser inicialmente silente y  hacerse evidente sólo después de la aparición de insuficiencia cardíaca derecha. Luego del diagnóstico de insuficiencia cardiaca derecha en una serie de lactantes, se implementó en la unidad de cuidados intensivos neonatales de los autores el screening ecocardiográfico de rutina en los lactantes con peso de nacimiento extremadamente bajo (PNEB) y el seguimiento de los resultados posteriores para determinar si se podría diagnosticar y controlar la HTP antes de que se convirtiera en grave y posiblemente irreversible. Se planteó la hipótesis de que la evaluación rutinaria de los niños prematuros extremos llevaría al diagnóstico de HTP en lactantes sin signos manifiestos y determinaría la prevalencia de esta complicación.

Métodos

Durante un período de dos años (diciembre de 2008 a febrero de 2011), los neonatos con PNEB (peso de nacimiento ≤ 1000 g) que sobrevivieron a los 28 días de vida en la UCIN de la Universidad de Alabama en el Hospital Birmingham fueron evaluados poco después (antes de las 6 semanas de edad) con ecocardiografía para determinar la presencia o ausencia de HTP. Los niños con cardiopatía estructural diferente a la persistencia del conducto arterioso o el foramen oval permeable y aquellos con múltiples anomalías congénitas fueron excluidos. Los lactantes que fueron evaluados pero transferidos a otros hospitales antes de las 36 semanas de edad postmenstrual (EPM) también fueron excluidos, porque los resultados al alta no siempre estaban disponibles. Se realizó un ecocardiograma posterior ante la observación de enfermedad pulmonar severa o signos clínicos sugestivos de insuficiencia cardiaca derecha. La publicación de este estudio fue aprobada por la Universidad de Alabama a través del Comité de Revisión Institucional de Birmingham.

Los niños fueron diagnosticados con HTP si por lo menos 1 de los siguientes hallazgos ecocardiográficos estaban presentes: (1) hipertrofia ventricular derecha, (2) aplanamiento del tabique interventricular, (3) presencia de insuficiencia tricuspídea en ausencia de estenosis pulmonar, y (4) presiones elevadas del ventrículo derecho estimadas por estudios Doppler de regurgitación tricuspídea. El manejo de la HTP fue a discreción del médico tratante, y los niños fueron seguidos hasta el alta hospitalaria o hasta su fallecimiento. Se definió HTP temprana como la HTP detectada durante la evaluación inicial. Se definió HTP tardía como la HTP diagnosticada después de un screening inicial negativo (después de las 6 semanas de vida). Todos los lactantes diagnosticados con HTP tuvieron un ecocardiograma antes del alta. Todos los ecocardiogramas fueron interpretados y reportados por cardiólogos pediátricos.

Se recogieron prospectivamente las características de los pacientes y sus resultados hasta el fallecimiento o el alta hospitalaria. La DBP se diagnosticó y clasificó a las 36 semanas de EPM con la definición fisiológica utilizada para el requerimiento de oxígeno.  Se consideró a la HTP como tratada si se utilizó oxígeno suplementario con altos niveles de oxígeno, sildenafil, óxido nítrico inhalado, bosentan, y/o prostaciclina intravenosa. La HTP se consideró como persistente si el ecocardiograma previo al alta mostraba alguna evidencia de HTP. La HTP se consideró como resuelta si el último ecocardiograma antes del alta no mostraba evidencia de HTP. Se compararon las características basales y los resultados entre los lactantes que desarrollaron HTP y los que no lo hicieron.

Se utilizaron estadísticas descriptivas para evaluar la población de estudio. Las variables continuas se compararon utilizando ya sea t test o prueba de rangos de Wilcoxon / prueba U de Mann-Whitney para las distribuciones normales y asimétricas, respectivamente. Las proporciones se compararon mediante x2/prueba exacta de Fisher. Los factores de riesgo se evaluaron mediante odds ratios y los intervalos de confianza mediante el uso de tablas de contingencia. Los odds ratios ajustados se determinaron por regresión logística múltiple, para controlar los posibles efectos de confusión de otras variables. En el modelo multivariable, la HTP en o después de la evaluación inicial se consideró como variable dependiente, y los factores de riesgo significativos en un punto de corte α de P < 0,20 se analizaron como variables independientes. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos colas, y valores de P < 0.05 fueron considerados estadísticamente significativos.

Resultados

Durante el período de estudio, 172 lactantes con PNEB que sobrevivieron al día 28 postnatal se evaluaron para screening ecocardiográfico. Veintiún niños fueron excluidos a causa de cardiopatías congénitas u otras anomalías, y 6 fueron excluidos debido a su transferencia a otro lugar. Los restantes 145 lactantes tuvieron un ecocardiograma a las 4 a 6 semanas de edad.

En total, 26 niños (17,9%) fueron diagnosticados con HTP por al menos un ecocardiograma en cualquier momento durante la hospitalización: 9 (6,2%) fueron identificados por la evaluación inicial (HTP temprana) y 17 (11.7%) fueron identificados más tarde (HTP tardía). Se analizaron las diferencias en las características de los lactantes con y sin HTP. En resumen, los recién nacidos con HTP tenían menor peso al nacer pero similar edad gestacional, lo cual es congruente con la observación de que más niños con HTP fueran identificados como "pequeños para la edad gestacional". Los niños con HTP recibieron mayores concentraciones de oxígeno (P < 0.01) y estuvieron con más frecuencia (P = 0,06) en ventilación mecánica al día 28 postnatal. En uno de los 31 neonatos con aire ambiental al día 28 postnatal se diagnosticó HTP temprana. Ninguno de los recién nacidos con aire ambiental al día 28 fue más tarde diagnosticado con HTP.

De los 75 niños que no recibieron ni presión positiva continua en la vía aérea ni ventilación mandatoria intermitente (VMI) al día 28 postnatal, 10 (13,3%) desarrollaron hipertensión pulmonar. A las 36 semanas de EPM, los lactantes con HTP fueron más tendientes a estar con oxígeno suplementario o ventilación mecánica y a ser diagnosticados con DBP moderada o grave. Cuatro de 9 lactantes con HTP temprana y 12 de 17 niños con HTP tardía se clasificaron como portadores de DBP grave. La mortalidad y la duración de la estadía hospitalaria también se incrementaron en los recién nacidos con HTP. El modelo de regresión logística multivariable identificó al menor peso de nacimiento como asociado con HTP después del ajuste para otras variables (edad gestacional, sexo masculino, fracción de oxígeno inspirado en el día 28, y VMI al día 28) incluidas en el modelo. El apoyo respiratorio al día 28 postnatal fue similar entre los grupos con HTP temprana y tardía. No se observaron diferencias significativas entre el manejo de la HTP temprana o tardía, aunque deben considerarse las limitaciones del tamaño muestral pequeño y su baja potencia. La práctica clínica por lo general involucró el uso secuencial o aditivo de mayores límites de saturación de oxígeno (91%-95% vs. 85%-95%), óxido nítrico inhalado, sildenafil, bosentan, y epoprostenol (prostaciclina o Flolan).

Ocho de los 9 niños diagnosticados con HTP temprana fueron tratados con oxígeno suplementario: un lactante con saturación de oxígeno por oxímetro de pulso > 90% con aire ambiental no recibió ninguna terapia adicional, y la HTP se había resuelto al momento de su alta hospitalaria. De los 26 recién nacidos con HTP, 3 murieron en el grupo con HTP tardía a causa de falla del ventrículo derecho (cor pulmonale). La mediana de edad al diagnóstico de la HTP fue de 31 días (rango intercuartílico: 29-41) en el grupo con HTP temprana y de 112 días (rango intercuartílico: 93-122) en el grupo con HTP tardía (P < 0,01). Quince niños tuvieron HTP  persistente al momento del alta (5 de 9 con HTP temprana, 10 de 17 con HTP tardía). Tres de los 5 niños con HTP persistente en el grupo con HTP temprana y 8 de los 10 recién nacidos con HTP persistente en el grupo con HTP tardía fueron dados de alta desde el hospital con terapia de oxígeno. Diez niños también recibieron medicación en el hogar a discreción del médico tratante, sobre todo en el grupo con HTP tardía (8 de 10). Dos de 4 niños con HTP resuelta en el grupo con HTP temprana y 2 de 4 niños con HTP resuelta en el grupo con HTP tardía fueron dados de alta con tratamiento con oxígeno suplementario por DBP.

Discusión

Los principales hallazgos de este estudio son que el 18% o aproximadamente 1 de cada 6 niños prematuros extremos desarrollan HTP. Los recién nacidos prematuros con restricción del crecimiento y requerimientos más altos de oxígeno a las 4 semanas de edad y aquellos con DBP severa tuvieron un mayor riesgo de desarrollar HTP. La evaluación prospectiva mediante ecocardiograma a las 4 a 6 semanas de edad identificó solamente a un tercio de los niños con PNEB que desarrollaron HTP, debido a que los restantes dos tercios de los niños fueron diagnosticados con HTP aproximadamente a los 3 a 4 meses de edad.

Las fortalezas de este estudio son su naturaleza prospectiva, los criterios ecocardiográficos y variables clínicas bien definidos, y una cohorte actual razonablemente grande de una UCIN de atención terciaria. Se ha observado por otros investigadores que la prevalencia de la HTP que complica la enfermedad pulmonar neonatal crónica es desconocida, ya que no se evalúa rutinariamente, y las series de casos y los análisis retrospectivos pueden estar sesgados hacia la identificación de HTP en la DBP más severa. Las limitaciones de este estudio incluyen que, aunque el ecocardiograma inicial se realizó como una prueba de cribado, la ecocardiografía posterior sólo se realizó a discreción del médico clínico, lo cual pudo haber subestimado la verdadera incidencia de la HTP porque las formas leves de HTP tardía pueden haberse perdido.