Niños y adolescentes | 02 ABR 12

Riesgo de púpura trombocitopénica inmune tras la vacunación

En el presente estudio, los autores han utilizado los mejores conocimientos científicos disponibles para ayudar a definir el riesgo de un efecto adverso raro y generalmente benigno.
Autor/a: Dres. Sean T. O'Leary, Jason M. Glanz, David L. McClure, Aysha Akhtar, Matthew F. Daley, Cynthia Nakasato, Roger Baxter, Robert L. Davis, Héctor S. Izurieta, Tracy A. Lieu and Robert Ball Pediatrics 2012; 129; 248

La Púrpura Trombocitopénica Inmune (PTI) se describió por primera vez luego de la infección por un tipo salvaje del virus del sarampión en 1952. En 1966, Oski y Naiman reportaron trombocitopenia luego de la vacunación con virus vivos atenuados de sarampión. Desde entonces, la asociación entre la vacuna a virus vivos atenuados de sarampión-paperas-rubéola (MMR) y la PTI ha sido bien establecida. Se sabe que la PTI ocurre luego de varios tipos de infecciones, incluyendo numerosas enfermedades prevenibles por vacunación.

En aproximadamente dos tercios de los casos de PTI, hay una historia de enfermedad infecciosa previa en los días o semanas antes del inicio de la PTI. Un subgrupo de estos niños tendrá un virus identificable, tal como el Virus Epstein-Barr, el virus varicela zoster, el virus influenza, o el VIH. Debido a que las vacunas están diseñadas para inducir una respuesta inmune que imita a la infección natural para producir protección inmunológica, teóricamente es posible que otras vacunas además de la MMR puedan desencadenar una PTI. Además, ha habido informes de casos de PTI luego de otras vacunas infantiles, incluyendo la vacuna para hepatitis B (VHB), la vacuna para difteria-tétanos-pertussis (DTP), y la vacuna para hepatitis A (hep A). Sin embargo, el riesgo de  PTI después de otras vacunas infantiles distintas a la MMR es actualmente desconocido.

Las raras complicaciones graves conocidas de la PTI incluyen hemorragia intracraneal y sangrado severo. Los reportes de casos y las series de casos han descripto efectos adversos graves luego de una PTI asociada a MMR.

Se piensa que el riesgo de consecuencias graves por PTI después de la vacunación con MMR es muy bajo, pero pocos estudios han examinado las complicaciones severas como resultado.

Utilizando una gran población a partir de cinco organizaciones de atención, los autores trataron de  determinar (1) el riesgo de PTI en niños de 6 semanas a 18 años de edad luego de la aplicación de todas las vacunas administradas de forma rutinaria durante la infancia y (2) el riesgo de complicaciones graves por PTI después de la vacunación en los niños.

Métodos

Esta investigación se llevó a cabo en cinco sistemas de atención de salud (Kaiser Permanente de Colorado, Kaiser Permanente de Hawai, Kaiser Permanente de Georgia, Kaiser Permanente del Norte de California y Asociaciones Médicas Vanguard de la Universidad de Harvard) utilizando datos de los años 2000 a 2009, con el Kaiser Permanente de Colorado como sitio conductor. El estudio fue de cohorte retrospectivo, con 1,8 millones de niños inscriptos. Se incluyeron en la cohorte a los niños que habían sido vacunados mientras estaban activamente matriculados en sus respectivos planes de salud. Las juntas de revisión institucional de cada sitio aprobaron el estudio.

Determinación de los casos de PTI

- Identificación electrónica de los posibles casos
La identificación inicial de los posibles casos se llevó a cabo en el sitio principal mediante el uso de bases de datos electrónicas, con un analista ciego al estado de vacunación. Los autores revisaron los datos electrónicos para excluir los casos de trombocitopenia de otras condiciones conocidas mediante el uso de los códigos diagnósticos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9) (como, por ejemplo, trombocitopenia neonatal, anemia aplásica, coagulación intravascular diseminada, anemia hemolítica adquirida, enfermedad hepática crónica, o enfermedad maligna). Luego se identificaron a los niños < 18 años de edad, ya sea con dos recuentos de plaquetas de < 50000/µl en un período de 6 semanas o un recuento de plaquetas de < 50000/µl y un código CIE-9 asociado del 287,0 al 287,9, inclusive, dentro del plazo de 6 semanas del recuento de plaquetas bajo.

- Abstracción de los registros médicos
Para los posibles casos restantes que no fueron excluidos por vía electrónica, los registros médicos fueron fotocopiados, tratados de forma anónima en los sitios participantes, y enviados al sitio principal. Abstractores médicos entrenados, ciegos al estado de vacunación, utilizaron un instrumento estándar basado en papel para recoger la siguiente información: fecha del diagnóstico, síntomas, recuento de plaquetas, fecha de resolución, exposición a fármacos, secuelas, tratamiento, enfermedad atendida médicamente dentro de las 6 semanas previas al diagnóstico de PTI, y entorno médico del diagnóstico.

Confirmación de los casos de PTI mediante la revisión de registros médicos

Para la revisión confirmatoria de las historias clínicas, se definió como caso a un niño de 6 semanas a 18 años de edad con un recuento de plaquetas < 50000/µl, con índices de glóbulos rojos y glóbulos blancos normales, y la presencia de signos y síntomas clínicos de PTI, como petequias, hematomas significativos o sangrado espontáneo. Un caso fue excluido si, en las 6 semanas previas al diagnóstico, el niño estuvo expuesto a un fármaco depletor de plaquetas (como los antiepilépticos y los antibióticos con sulfonamidas) o infectado con varicela de tipo salvaje o virus de Epstein-Barr. Los pacientes sin signos o síntomas de PTI, cuyos recuentos de plaquetas bajos se hallaron incidentalmente en un screening de recuento sanguíneo completo, fueron excluidos. Los niños con probable sepsis o meningitis también fueron excluidos. La fecha de resolución de la PTI, determinada por la revisión de la historia clínica, se definió como la fecha del primer recuento de plaquetas > 100000/µl sin evidencia de una caída en el recuento de plaquetas en los meses siguientes. Un caso sin un recuento de plaquetas de seguimiento >100000/µl se consideró agudo si había otra evidencia en la historia clínica de resolución de la PTI. Para este estudio, se definió PTI crónica como trombocitopenia de > de 6 meses de duración, consistente con las definiciones utilizadas en la literatura al momento. Desde el momento en que este estudio fue diseñado y llevado a cabo, un panel de expertos ha recomendado una definición de PTI crónica con una duración de > 12 meses; esta definición no pudo ser aplicada al estudio actual, ya que la información de abstracción del registro médico no estuvo disponible para > de 12 meses después de la fecha de inicio. Un pediatra (S.T.O.) ciego al estado de vacunación revisó de forma independiente todas las historias clínicas para confirmar la fecha de inicio, asignar el estado del caso, y asignar la fecha de resolución de la PTI. "Los efectos adversos graves" se definieron como la presencia de cualquiera de los siguientes: hemorragia intracraneal, hemorragia que requiere hospitalización, sangrado que requiere transfusión de concentrados de glóbulos rojos o plaquetas, o fallecimiento.

Métodos analíticos

Se utilizaron métodos de series de casos auto-controlados (SCAC) para examinar el riesgo de PTI después de la vacunación infantil. El método SCAC utiliza el tiempo-personas expuestas y no expuestas para el cálculo de la tasa de ratios incidentes (TRIs), con cada caso actuando como su propio control. La exposición en este contexto significa la exposición a una vacuna en una ventana de tiempo especificada de antemano que precede a la aparición de la PTI. El método SCAC ha demostrado ser una alternativa válida a la cohorte tradicional y a los diseños de casos y controles.

Para cada niño, el tiempo de seguimiento se limitó a los 365 días antes y después de la vacunación. Se definió el periodo de exposición como 1 hasta 42 días después de la vacunación para todas las vacunas. El período de no exposición se definió como el tiempo antes y después del período de exposición dentro de los 365 días de seguimiento, antes o después de la vacunación. Se comparó la incidencia de PTI durante los 42 días posteriores a la vacunación (período expuesto) con la incidencia de PTI durante el período de no exposición. El día 0 (el día de la vacunación) fue excluido, debido a que varios casos ocurriendo en este momento tenían más probabilidades de coincidencia. Debido a que un niño con PTI no puede convertirse en un nuevo caso hasta que la enfermedad actual se resuelve, los pacientes con diagnóstico de PTI no contribuyeron al tiempo-persona desde la fecha de inicio de la PTI hasta la fecha de la resolución. Para cada vacuna, el tiempo-persona se consideró sólo durante la época en que la vacuna es licenciada para su uso. Por ejemplo, para la MMR, el tiempo-persona antes de los 12 meses de edad no contribuyó al cálculo.

Para las vacunas distintas a la MMR y a la vacuna contra sarampión-paperas-rubéola-varicela (MMRV), las TRIs se calcularon sólo cuando las otras vacunas no fueron administradas simultáneamente con la vacuna MMR o la MMRV, debido a que la MMR ha sido altamente asociada con PTI en estudios previos,  y los componentes de sarampión, paperas y rubéola en la MMRV son idénticos a los utilizados en la MMR. Se calcularon las TRIs para cada vacuna por grupos de edad. Los grupos de edad fueron seleccionados en base a cuando la mayoría de cada vacuna es administrada, a excepción de la vacuna antigripal trivalente (VAT), la vacuna viva atenuada contra influenza (VVAI), y la hep A, que se indican en un rango de edad de más amplio alcance. Para la vacuna contra la varicela (VAR), se eligieron los 12 a 23 meses en lugar de los 12 a 19 meses para poder examinarla por separado de la triple viral, debido a que la mayoría de las dosis de VAR en el grupo de 12 a 19 meses de edad habían sido dadas simultáneamente con la vacuna MMR. El riesgo de PTI atribuible a la exposición a una vacuna se calculó como la diferencia entre las tasas de incidencia de niños expuestos y no expuestos para cada vacuna en la serie de la infancia. Para la VAT y la VVAI, las fechas de exposiciones y casos se limitaron a la temporada de vacunación contra influenza de septiembre a diciembre.

Resultados

Un total de 1,8 millones de niños recibieron un total de 15 millones de dosis de vacunas durante el período de estudio. Utilizando las bases de datos electrónicas, entre los 1,8 millones de niños que recibieron una o más vacunas, se identificaron 696 posibles casos de PTI. De éstos, se excluyeron 248 en base a la presencia de enfermedades crónicas conocidas por causar trombocitopenia, dejando un total de 448 posibles casos para la revisión de las historias clínicas. Luego de la revisión de las historias clínicas, un adicional de 251 casos se excluyeron por las siguientes razones: diagnósticos hematológicos u oncológicos adicionales (n = 94), enfermedades  de exclusión agudas como sepsis o meningitis probables (n = 46), PTI en la que la fecha de inicio no se pudo determinar a partir de la historia clínica (n = 40), fármacos conocidos por causar PTI (n = 28), error de laboratorio (n = 14), PTI como hallazgo accidental (n = 12), registros médicos incompletos (n = 10), y recurrencia de PTI (n = 7).

- Casos de Púrpura Trombocitopénica Inmune
Se muestran las características de todos los casos confirmados de PTI por historia clínica (n = 197). Los casos se repartieron en todos los rangos de edad con un número similar de casos entre los niños y niñas. La mayoría de los casos (93%) recibieron una consulta con hematología y  la mitad de los niños diagnosticados con PTI tenía una enfermedad aguda en las 6 semanas previas. La mayoría de los casos de PTI en los niños más pequeños fueron clasificados como agudos, mientras que más de un tercio en el grupo de 11 a 17 años de edad como PTI crónica. De los 38 casos totales expuestos a vacunas en una ventana de riesgo de 1 a 42 días, 31 (81%) fueron agudos, 6 (16%) crónicos, y 1 (3%) desconocido. De 159 casos no expuestos, 125 (79%) eran agudos, 31 (19%) eran crónicos, y 3 (2%) desconocidos. Todos los casos fueron incluidos en los cálculos de TRIs. No hubo distribución estacional de los casos (p = 0,94).

 

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