Revision Farmacológica y Clínica | 07 MAY 12

Farmacología y la utilidad clínica de la terapia con citicolina

La citicolina, debido a sus efectos neuroprotectores y neurorreparadores en situaciones de hipoxia e isquemia, podría indicarse en el tratamiento de la enfermedad vascular cerebral, el traumatismo craneoencefálico y los trastornos cognitivos de diversa etiología.
Autor/a: Dr. Secades J Fuente: SIIC Revista de Neurología 52(S2):1-62, 2011

Introducción

Los fosfolípidos son constituyentes fundamentales de las membranas celulares y se caracterizan por una elevada tasa de recambio. Estas moléculas surgen de la esterificación de un polialcohol con ácidos grasos de cadena larga y ácido fosfórico. Los principales fosfolípidos presentes en los seres humanos incluyen la fosfatidilcolina y la esfingomielina. Además de sus funciones generales, los fosfolípidos presentes en las membranas neuronales cumplen un papel en la conducción y la transmisión del impulso nervioso. En consecuencia, la pérdida de fosfolípidos, o bien su menor síntesis, puede dar lugar a un deterioro de las funciones celulares. Estas moléculas son imprescindibles para la maduración cerebral; las anomalías del metabolismo de los fosfolípidos se han vinculado con la fisiopatología del edema, la hipoxia, la isquemia y el traumatismo cerebral. Asimismo, las alteraciones de la membrana neuronal se relacionan con procesos como la demencia de tipo Alzheimer y la apoptosis.

Sobre la base de estos conceptos, se señala la necesidad de contar con fármacos que puedan acelerar o incrementar la síntesis de los fosfolípidos de membrana. La citicolina (difosfato de citidina de colina) es un mononucleótido constituido por ribosa, citosina, pirofosfato y colina, que actúa como intermediario de la síntesis de los fosfolípidos estructurales de las membranas celulares. La administración exógena de este producto parece constituir un aporte para la síntesis de acetilcolina.

Traumatismo e isquemia cerebral

Se ha evaluado la actividad de la citicolina en modelos experimentales de edema cerebral y de lesiones traumáticas del sistema nervioso central. En experiencias de isquemia aguda con roedores, el uso de citicolina se vinculó con menor edema cerebral vasogénico y con el restablecimiento de la integridad de la barrera hematoencefálica.

En estudios con conejos y ratones, la administración de citicolina se asoció con una reducción de los umbrales para la reacción de despertar y para la descarga muscular. Estos efectos sobre el nivel de alerta se atribuyeron al incremento del flujo sanguíneo cerebral y de la captación de oxígeno en el sistema nervioso central. En coincidencia, en un ensayo con felinos, la terapia con citicolina provocó un aumento de la resistencia a los efectos perjudiciales de la compresión mecánica epidural, con menores repercusiones en las funciones respiratoria y cardiovascular. En modelos experimentales de traumatismo craneocervical sin golpe directo (“latigazo”), la lesión provocó alteraciones en la regulación postural de la irrigación cerebral, con trastornos asociados del comportamiento y el aprendizaje vinculados con una mayor degradación cerebral de noradrenalina. La administración de citicolina en estos animales se asoció con efectos protectores atribuidos a la estabilización de las tasas cerebrales de catecolaminas.

En un estudio de inducción de edema cerebral criogénico en conejos, la terapia con citicolina desencadenó cambios favorables en la actividad enzimática mitocondrial, con reabsorción acelerada del edema debido a la restauración de las enzimas de la membrana celular y a la reducción de la imbibición acuosa del parénquima encefálico. En modelos similares se estudió el efecto de la citicolina sobre otros procesos, como las lesiones traumáticas medulares, así como en el nervio óptico y los nervios periféricos. En función de estos datos, el autor afirma que la citicolina, debido a sus características bioquímicas, farmacológicas y farmacocinéticas, representa una alternativa potencialmente útil para el tratamiento de las lesiones cerebrales traumáticas.

En relación con la isquemia, se comprobó, en modelos in vitro, que la anoxia precipita una menor síntesis de fosfolípidos estructurales que se vincula en forma directa al tiempo. Asimismo, la isquemia reduce la incorporación de precursores de los fosfolípidos en las fracciones subcelulares de las neuronas. Este proceso origina la descomposición de estas moléculas en las membranas, con liberación de ácidos grasos libres y producción de derivados del ácido araquidónico. El resultado de la prolongación de la isquemia es la acumulación de sodio y calcio en el interior celular y la muerte neuronal. Se ha propuesto la administración de citicolina como tratamiento en modelos experimentales de isquemia o hipoxia cerebral. En diversos estudios, la citicolina evitó la liberación de ácidos grasos durante la isquemia y la hipoxia, con incremento de la síntesis de fosfolípidos estructurales. En otros protocolos, se verificó que este fármaco podría vincularse con la activación del metabolismo energético cerebral y el aumento de la actividad de la citocromo-oxidasa de las mitocondrias. En coincidencia, se describió que la terapia con citicolina puede elevar los niveles cerebrales de adenosín trifosfato, con efectos positivos sobre las concentraciones locales y generales de los transportadores de glutamato. Esta acción se correlacionaría con una reducción del volumen del infarto cerebral en animales con isquemia inducida. Tanto en un modelo de isquemia aguda como en el marco del tratamiento crónico (iniciado 24 horas después del comienzo de la isquemia), la administración de citicolina pareció mejorar la plasticidad neuronal y promover la recuperación funcional. En condiciones de hipoxia hipobárica aguda comparable con las grandes alturas, la citicolina se caracteriza por efectos protectores que se atribuyen a los cambios en la actividad de la tirosina-hidroxilasa. Por otra parte, el autor señala que se dispone de datos científicos acerca de los efectos sinérgicos de la citicolina con otros fármacos en modelos de isquemia cerebral, como ocurre con los trombolíticos (activador tisular del plasminógeno, urocinasa) y ciertos neuroprotectores (células madre mesenquimáticas).

Se comprobó que la apoptosis es un componente primordial de la fisiopatología de las lesiones isquémicas cerebrales. En modelos de isquemia focal inducida por oclusión distal de la arteria cerebral media en roedores, la terapia con citicolina redujo la expresión de todas las poscaspasas y de la poli-ADP-ribosa polimerasa en la zona del infarto y en el área de penumbra dentro de las 12 y 24 horas posteriores a la isquemia. El fármaco parece inhibir ciertas señales intracelulares implicadas en el proceso de apoptosis en diferentes modelos de experimentación. También atenuaría el daño cerebral vinculado a la asfixia perinatal.

El autor sintetiza que, de acuerdo con la información, la citicolina interfiere en forma positiva con el metabolismo energético cerebral, con estímulo de la neurotransmisión central, activación de los mecanismos celulares de reparación y reducción del volumen de la lesión isquémica y de los procesos de apoptosis.

Otras acciones farmacológicas

En diversos modelos de experimentación se señaló que la citicolina actúa como un agonista de los sistemas dopaminérgicos, con repercusiones significativas sobre los niveles de dopamina y de sus metabolitos en el cuerpo estriado. Como corolario, la administración de citicolina se vinculó con una mayor síntesis local de dopamina, atribuida a la activación de la tirosina-hidroxilasa. Se postula, además, una probable inhibición de la recaptación de este neurotransmisor relacionada con los efectos del uso de citicolina en la biosíntesis de los fosfolípidos. En modelos experimentales se describieron acciones de la citicolina sobre la neurotransmisión mediada por noradrenalina, serotonina y acetilcolina, entre otros.

En experiencias con roedores, la inducción de hipoxia hipobárica se relacionó con un menor rendimiento en términos del aprendizaje, que parecía prevenirse con el uso de agonistas dopaminérgicos, como la apomorfina. El mecanismo fisiopatológico de estas alteraciones provocadas por la hipoxia consiste en la inhibición del metabolismo de las catecolaminas, con menor estimulación de los receptores dopaminérgicos centrales postsinápticos. La citicolina parece mejorar el rendimiento del aprendizaje y la memoria, por probable acción sobre los mecanismos centrales involucrados en el comportamiento y la función cognitiva.

Existe acuerdo entre los investigadores sobre la presencia de alteraciones ligadas al envejecimiento en ciertos parámetros bioquímicos (actividad enzimática, unión a receptores, neurotransmisión). Estas anomalías se vincularían con la disfunción colinérgica y a alteraciones del metabolismo de los fosfolípidos cerebrales. El autor agrega que la administración crónica de citicolina podría asociarse a efectos destacados sobre la composición fosfolipídica del cerebro, responsables al menos parcialmente, de la eficacia terapéutica del fármaco. Además, este principio activo parece vincularse con otros beneficios sobre el metabolismo cerebral de ácidos nucleicos y proteínas, así como sobre otros receptores (dopaminérgicos, muscarínicos, nicotínicos) y sobre las alteraciones neuroendocrinas y neurosecretoras descritas en el envejecimiento. Se atribuyen a estas acciones los efectos positivos de la citicolina sobre el aprendizaje y la memoria de animales envejecidos.

 

Comentarios

Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.

AAIP RNBD
Términos y condiciones de uso | Política de privacidad | Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2024