Beneficios de la prevención primaria con estatinas

Introducción

Si bien se reconoce que las estatinas mejoran la supervivencia y el pronóstico en los individuos de alto riesgo cardiovascular, los datos disponibles en relación con sus beneficios en personas de menor riesgo no son concluyentes. Entre estos pacientes, definidos como aquellos sin enfermedad coronaria conocida, se incluyen tanto los individuos con alto riesgo de cardiopatía isquémica (pacientes con arteriopatía periférica grave) como personas de muy bajo riesgo (menores de 48 años, sin diabetes, hipertensión o elevación del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad [LDLc]).

Por otra parte, los resultados del Justification of the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) han renovado el interés por el uso de estatinas en pacientes sin antecedentes de enfermedad coronaria. Asimismo, se ha agregado mayor discusión dada la posibilidad de que las estatinas de mayor potencia (rosuvastatina, atorvastatina) se asocien con mejores resultados que los restantes fármacos del grupo (pravastatina, simvastatina, fluvastatina, lovastatina). En función de estos datos, se presentan los resultados de una revisión sistemática del uso de estatinas en pacientes de bajo riesgo cardiovascular.

Métodos

Se completó una búsqueda en las bases de datos Embase y Medline de los ensayos controlados y aleatorizados en los cuales se había comparado la utilización de estatinas con el uso de otros fármacos o de placebo. Dada la amplitud de la búsqueda, sólo se consideraron los estudios posteriores a 2003, con la aplicación modificada de los parámetros del National Institute for Health and Clinical Excelence. Se consultaron, además, bases de datos de los registros de evaluaciones de tecnologías para la salud, ensayos clínicos y documentos de las empresas fabricantes de estatinas. Se incluyeron en el análisis los estudios de grupos paralelos en los que participaron individuos de al menos 16 años con bajo riesgo cardiovascular, con seguimiento no menor de 6 meses y en los que se comparó el uso de estatinas con placebo o tratamiento convencional. Se exigió la consideración de al menos un criterio de valoración que incluyera la mortalidad por todas las causas, la angina inestable, el infarto agudo de miocardio (IAM) mortal o no mortal, el accidente cerebrovascular (ACV) isquémico letal o no letal, la revascularización percutánea o quirúrgica, la duración de la internación, la calidad de vida, la persistencia de la terapia con estatinas y los efectos adversos. Se excluyeron los estudios con menos de 30 pacientes y se definió como bajo riesgo cardiovascular, la probabilidad de mortalidad de causa cardiovascular o de IAM no letal inferior al 20% en un período de 10 años. Se obtuvieron datos acerca de los efectos adversos, así como la incidencia de diabetes, cáncer o rabdomiólisis.

La totalidad de la información reunida se combinó mediante un modelo de efectos aleatorios, con cálculo de los riesgos relativos (RR) y de la heterogeneidad entre los diferentes protocolos. Se aplicaron métodos de metarregresión univariada y bivariada, así como de análisis de subgrupos.

Resultados

De los 15 250 estudios potenciales reunidos en la evaluación inicial se incluyeron 29 ensayos en el modelo final de análisis (n = 80 711) luego de la aplicación de los criterios establecidos de selección. En los protocolos considerados se empleó tratamiento con atorvastatina (6 estudios; n = 11 894), fluvastatina (4 ensayos; n = 2 107), lovastatina (3 trabajos; n = 15 769), pravastatina (9 estudios; n = 30 974), rosuvastatina (4 ensayos; n = 19 129) y simvastatina (3 trabajos; n = 838). Veintidós de los 29 protocolos fueron controlados con placebo. La mediana de la duración del seguimiento se estableció en 2 años. Si bien el riesgo general de sesgos fue moderado, la aplicación de una prueba ponderada de regresión para la mortalidad por todas las causas no demostró la presencia de sesgos de publicación estadísticamente significativos (p = 0.92). La media del riesgo cardiovascular estimado para 10 años se calculó en 6%.

La mediana de edad de los participantes fue de 58 años, con una proporción del 62% de varones. Las medianas de las concentraciones de lípidos se estimaron en 6.0 mmol/l para el colesterol total, 4.0 mmol/l para el LDLc, 1.3 mmol/l para el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad y 1.7 mmol/l para los triglicéridos. En 7 ensayos se informaron los niveles de proteína C-reactiva, con una mediana de 0.17 mg/dl.

En los 19 estudios (n = 78 321) en que pudo definirse la mortalidad por todas las causas, el riesgo combinado fue significativamente menor entre los pacientes tratados con estatinas (RR: 0.90). Este nivel de asociación no se modificó pese a la incorporación, en el modelo de metarregresión, de potenciales variables de confusión (duración del estudio, año de realización, colesterol basal, riesgo cardiovascular anual en el grupo control, cambios absolutos y relativos en el LDLc del grupo de tratamiento, momento de determinación del LDLc, dosis diaria de estatinas, potencia del fármaco, media de edad de los participantes, proporción de varones, riesgo de sesgos y prevalencia de hipertensión y diabetes).

Del mismo modo, en los 13 estudios (n = 48 023) en los que fue posible reunir información acerca de todos los IAM, se verificó un riesgo significativamente inferior en asociación con el uso de estatinas (RR: 0.63). Del mismo modo, en el caso de los 8 ensayos (n = 49 222) en los que se informaron los casos de IAM no mortal, el riesgo resultó estadísticamente menor en los pacientes asignados a estatinas (RR: 0.64). En cambio, en los 8 protocolos (n = 31 424) en los que se ofreció información sobre IAM mortales, no se comprobaron diferencias significativas vinculadas con el uso de estos fármacos (RR: 0.96).

En otro orden, tanto en los 14 ensayos (n = 60 841) que describieron todos los casos de ACV como en los 9 estudios (n = 37 333) en los que se informó de los eventos de ACV no mortales, la terapia con estatinas se asoció con la reducción significativa del riesgo (RR: 0.83 y RR: 0.81, en el mismo orden). En los 5 protocolos (n = 36 118) en los que se precisaron datos acerca del riesgo de ACV mortal no se reconocieron diferencias de significación estadísticas relacionadas con el tratamiento con estos fármacos (RR: 0.91).

Por otra parte, el riesgo de de revascularización coronaria percutánea o quirúrgica fue significativamente menor entre los individuos que recibieron estatinas, de acuerdo con los datos de 8 estudios (n = 43 708; RR: 0.66). De la misma forma, a partir de la información de 4 ensayos (n = 35 017) se señaló que el riesgo de angina inestable fue significativamente inferior en los sujetos tratados con estatinas (RR: 0.71).

Se destaca que, sobre la base de los datos de 17 ensayos (n = 47 021), no se reconocieron diferencias significativas en la proporción de efectos adversos graves entre los pacientes tratados con estatinas y los que recibieron otro tratamiento o placebo (RR: 1.01; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.96 a 1.07). De igual forma, en función de los datos disponibles no se comprobaron diferencias en el riesgo de rabdomiólisis (3 ensayos; n = 34 712; RR: 1.29; IC: 0.25 a 6.68), nuevos casos de diabetes (4 estudios; n = 31 818; RR: 1.05; IC: 0.84 a 1.32) y neoplasias (10 protocolos; n = 62 547; RR: 1.00; IC: 0.93 a 1.08).

Se agrega que, en los análisis de sensibilidad en los cuales se aplicaron diferentes definiciones de bajo riesgo cardiovascular, se lograron resultados congruentes con los obtenidos en el metanálisis principal.