Terapia con corticoides para el Kawasaki refractario

Aproximadamente el 15% al 20% de los pacientes con enfermedad de Kawasaki (EK) tendrán persistencia o recrudecimiento de la fiebre después del tratamiento inicial con inmunoglobulina intravenosa (IgIV). La resistencia a la IgIV es un factor de riesgo mayor para el desarrollo de lesiones en las arterias coronarias (LACs), y la identificación temprana de los pacientes con riesgo de resistencia podría permitir la administración oportuna de otros tratamientos antiinflamatorios.

Estudios recientes han reportado sistemas de puntuación que predicen inicialmente a los pacientes resistentes a la IgIV con diagnóstico de EK. Ha habido varios informes que sugieren que la administración de esteroides puede reducir la fiebre y prevenir las complicaciones coronarias en los pacientes con EK sin efectos adversos aparentes. Por lo tanto, el tratamiento con corticosteroides para la EK ha sido reconsiderado, y el uso de esteroides para los casos resistentes a IgIV está aumentando. Un informe previo examinó el mecanismo biológico que subyace al efecto de la terapia con un pulso de metilprednisolona (MPIV) en combinación con IgIV como tratamiento primario de los pacientes posiblemente resistentes a la IgIV, e informó que la terapia de combinación de MPIV-más-IgIV (MPIV + IgIV) suprimió más profunda y ampliamente la  transcripción inflamatoria que el tratamiento con IgIV sola. Newburger y col. reportaron que no hubo diferencias significativas en los resultados clínicos entre los pacientes tratados con MPIV + IgIV o con IgIV sola. Sin embargo, su informe se basó en el estudio de todos los pacientes con EK. El presente estudio examinó la seguridad y eficacia de la terapia combinada con MPIV + IgIV en pacientes con predicción de resistencia a la IgIV.

Métodos

Sujetos
Los sujetos de estudio fueron los pacientes diagnosticados con EK aguda en el Departamento de Pediatría del Hospital de la Universidad de Kitasato, Japón, entre abril del 2007 y noviembre del 2010. Todos los pacientes consecutivos diagnosticados con EK fueron invitados a participar; la tasa de consentimiento fue del 100%. Todos los pacientes eran japoneses y cumplían los Criterios de las Guías de Diagnóstico para EK (5° Revisión) publicados por el Comité de Investigación sobre Enfermedad de Kawasaki de Japón. Los criterios de elegibilidad incluyeron tener 5 de los 6 criterios clínicos. Los criterios de exclusión incluyeron el diagnóstico previo de EK y la presencia de una LAC antes del tratamiento inicial. Además, los pacientes que recibieron tratamiento con esteroides antes de ser diagnosticados con EK también fueron excluidos del estudio. El Comité de Ética del Hospital Universitario Kitasato aprobó el estudio y se obtuvo consentimiento informado por escrito de los padres de todos los sujetos de acuerdo a las directrices de la junta de revisión institucional.

Protocolo
Se previó que los pacientes con EK podían ser  sensibles o resistentes a la IgIV utilizando el sistema de puntuación Egami al momento del diagnóstico. Se decidió utilizar el puntaje Egami, ya que los autores evaluaron la abundancia de transcripción entre los pacientes que recibieron tratamiento con MPIV + IgIV o IgIV sola en un estudio previo. El valor del punto de corte del sistema de puntuación Egami es ≥ 3puntos (78% de sensibilidad y76% de especificidad; Tabla 1).

Tabla 1: Sistema de Puntuación Egami

Los pacientes con predicción de respuesta a la IgIV recibieron ya sea IgIV sola (2 g/kg durante 24 horas) o aspirina sola. Los pacientes con predicción de resistencia a la IgIV fueron aleatoriamente asignados a recibir MPIV + IgIV (grupo MPIV + IgIV) o IgIV sola (grupo solo IgIV), utilizando una lista de números aleatoria. Ambos grupos de tratamiento recibieron la IgIV a 2 g/kg durante 24 horas. El grupo MPIV + IgIV recibió tratamiento con MPIV (30mg/kg, 1 dosis) durante 2 horas antes de recibir tratamiento con IgIV. Se utilizó heparina (10 U/kg/h, en infusión continua) concomitantemente desde 2 horas antes del inicio del tratamiento con MPIV y luego durante 24 horas. Además, todos los pacientes recibieron una dosis estándar de 30 mg/kg de ácido acetilsalicílico (AAS) cada 8 horas hasta que estuvieron afebriles durante 36 horas, luego recibieron 5 mg/kg/ día como dosis simple. Cada curso de tratamiento se inició al momento del diagnóstico de la EK.

Medidas de resultado
La resistencia al tratamiento se definió por la fiebre persistente o reemergente (temperatura axilar ≥ 37,5° C) a las 36 horas después de la finalización de los tratamientos iniciales. Los pacientes que mostraron un descenso de la fiebre a las 36 horas fueron dados de alta desde el hospital en ese momento. Todos los pacientes resistentes al tratamiento inicial recibieron un tratamiento adicional con IgIV (2 g/kg en 24 horas) a las 36 horas luego de la finalización del tratamiento inicial. Los pacientes que no respondieron con eficacia al segundo curso de la terapia, fueron tratados con infliximab o con MPIV + IgIV como tratamiento de tercera línea. Se realizaron pruebas de laboratorio y ecocardiogramas en todos los pacientes antes del tratamiento, a las 36 horas y al mes después del final del tratamiento. Los ecocardiogramas fueron leídos por un revisor cegado a la asignación del tratamiento, pero no al punto de tiempo. La presencia de LACs se diagnosticó en base al puntaje z del tronco principal de la arteria coronaria izquierda (TPI), de la arteria coronaria descendente anterior izquierda proximal (DAI), y de la arteria coronaria derecha (ACD).

El objetivo principal de la eficacia del tratamiento fue que los pacientes estuvieran sin fiebre (< 37,5° C) por lo menos 36 horas después de la finalización del tratamiento inicial. Además se comparó la duración de la fiebre (duración total de la fiebre y número de días calculados después de terminar el primer tratamiento), las mediciones de laboratorio de los marcadores de vasculitis (recuento de glóbulos blancos, porcentaje de neutrófilos, recuento de plaquetas, concentración de albúmina, aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], bilirrubina total y niveles de proteína C reactiva [PCR]), y los puntajes z de las arterias coronarias entre los grupos de tratamiento.

La seguridad del tratamiento se evaluó por la ocurrencia de efectos adversos definidos prospectivamente y documentados en el registro médico diario por las enfermeras. La temperatura corporal < 36° C (temperatura axilar) se definió como hipotermia, la frecuencia cardíaca < 60 latidos por minuto (por monitorización electrocardiográfica) como bradicardia, y la presión arterial sistólica ≥ 120 mmHg (mediante manómetro pediátrico) como hipertensión. Todos los datos se expresaron por la comparación de los grupos MPIV + IgIV vs. sólo IgIV.

Análisis estadístico
Los datos se presentan como medianas +/- rangos intercuartílicos (RIC) o medias +/- DE para las variables continuas. El análisis estadístico para las diferencias en todos los valores se llevó a cabo con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Las asociaciones entre pares de variables categóricas se compararon mediante prueba de x2 de 2 lados. El puntaje z y el valor del RIC a partir de una dimensión estándar de la arteria coronaria se calcularon a partir del área de  superficie. Todos los valores de P fueron de 2 colas. Un valor de P < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. El tamaño de la muestra se calculó mediante el programa PASE 2008. En base a reportes previos, se predijo la observación de una tasa de respuesta del 25% cuando los pacientes fueron tratados con IgIV sola y del 80% al 100% tras la administración de MPIV + IgIV. En este estudio, para lograr una diferencia del 55% entre las tasas de respuesta de los 2 grupos, con una potencia del 90% y un nivel de significación de 0.01, fueron necesarios 22 pacientes en cada grupo. Se utilizó una prueba de x2 de dos caras no corregida para evaluar la hipótesis nula.

Resultados

Población de pacientes
Se incluyeron en el estudio 122 pacientes con EK. La cohorte de pacientes incluyó a 74 niños y 48 niñas con una mediana +/- RIC de edad de 3,4 +/- 0,5 años. Cuarenta y ocho pacientes con EK fueron asignados al grupo de predicción de resistencia a la IgIV (39,3%) en base a la puntuación Egami al momento del diagnóstico. Sesenta y ocho pacientes en el grupo con predicción de respuesta a la IgIV recibieron tratamiento con IgIV, y 6 pacientes fueron tratados solo con AAS (se realizó tratamiento con AAS solo en los pacientes cuyos tutores no aceptaron el tratamiento con IgIV o cuya fiebre disminuyó antes del tratamiento). Los pacientes en el grupo con predicción de resistencia a la IgIV fueron asignados al azar al tratamiento con MPIV + IgIV (n = 22) o IgIV sola (n=26). Ninguno de los pacientes fue tratado con esteroides antes de ser diagnosticados con EK.

Los pacientes en el grupo con predicción de resistencia a la IgIV tuvieron una media de duración de la enfermedad más corta al momento del diagnóstico (grupo con predicción de respuesta a la IgIV vs. grupo con predicción de resistencia a la IgIV, mediana +/- RIC: 5,0 +/- 1,0 vs. 4,0 +/- 0,5; media +/- DE: 4,8 +/- 1,6 vs. 3,9 +/- 1,2 días, P = 0,001), un mayor secuestro de neutrófilos (66,6 +/- 12,8 vs. 66,9 +/- 14,6%, P = 0,001), una menor nivel medio de albúmina sérica (3,8 +/- 0,2 vs. 3,6 +/- 0,4 mg/dl, P = 0,03), un mayor nivel sérico de AST (35,5 +/-11,6 vs. 59,5 +/- 6,3 UI/L, P = 0,001), nivel sérico de ALT (18,5 +/- 11,9 vs. 90,5 +/- 86,4 UI/L, P = 0,001), de bilirrubina total (0,4 +/- 0,1 vs. 0,9 +/- 0,6 mg/dl, P = 0,001) y mayor nivel sérico de PCR (5,5 +/- 3,3 vs. 9,2 +/- 3,3 mg/dl, P = 0,002) en comparación con los pacientes del grupo con predicción de respuesta a la IgIV. El puntaje z de la dimensión de la arteria coronaria del grupo con predicción de resistencia a la IgIV fue mayor en algunos segmentos que en el grupo con predicción de respuesta a la IgIV (grupo con predicción de respuesta a la IgIV vs. grupo con predicción de resistencia a la IgIV, mediana +/- RIC: TPI 0,7 +/- 0,5 vs. 0,8 +/- 1,0, P = 0,037, DAI 1,2 +/- 0,8 vs. 1,6 +/- 1,3 vs, P = 0,038, ACD 1,4 +/- 0,6 vs. 1,8 +/- 1,0 vs, P < 0.001; media +/- DE: TPI 0,7 +/- 0,1 vs. 1,2 +/- 1,2, DAI 1,2 +/- 0,2 vs. 2,2 +/- 0,4, ACD 1,4 +/- 0,1 vs. 2,4 +/- 0,4).

No hubo diferencias significativas en cualquiera de los parámetros examinados entre los pacientes asignados al azar a los grupos MPIV + IgIV e IgIV sola dentro del grupo con predicción de resistencia a la IgIV al momento del diagnóstico. Tampoco se observaron diferencias en los puntajes z  entre los dos grupos al momento del diagnóstico (mediana +/- RIC: TPI 0,9 +/- 1,0 vs. 1,0 +/- 1,0, P = 0.58, DAI 1,4 +/- 0,9 vs. 1,4 +/- 1,2, P =0.28, ACD 1,9 +/- 0,8 vs. 2,0 +/- 1,0, P = 0,11; media +/- DE: TPI 1,1 +/- 1,4 vs 1,3 +/- 1,5, DAI 1,4 +/- 1,3 vs. 1,5 +/- 1,2, ACD 1,5 +/- 1,2 vs. 2,2 +/- 1,3).