Neonatología | 16 ENE 12

Atresia biliar y nivel de bilirrubina después del nacimiento

La atresia biliar es una patología que se manifiesta en los primeros meses de vida, y sin detección precoz produce un deterioro hepático significativo.
Autor/a: Dres. Sanjiv Harpavat, Milton J. Finegold and Saul J. Karpen Pediatrics 2011, 128; e1428

La atresia biliar (AB), una enfermedad de etiología desconocida, causa una morbilidad significativa en la población pediátrica. Se cree que la AB es adquirida por niños por otro lado sanos que desarrollan obstrucción de los conductos biliares semanas después del nacimiento y progresan a una enfermedad hepática con fase terminal en los siguientes 6 a 9 meses. Si los lactantes afectados por AB son identificados en los primeros meses, entonces son sometidos a hepatoportoenterostomía (HPE) de Kasai en un intento por restaurar el flujo biliar y demorar la cirrosis. Si la AB se diagnostica más tarde, los niños presentan daño hepático avanzado, rara vez se benefician con la operación de Kasai, y se debe proceder a la evaluación para trasplante de hígado (TH) porque no existen otras terapias. Desafortunadamente, debido al poco éxito de las cirugías de Kasai y/o a los diagnósticos tardíos, aproximadamente la mitad de los pacientes con AB en última instancia requieren TH, haciendo que la AB sea la principal indicación de TH pediátrico en todo el mundo.

Los resultados de estudios recientes sugieren que el TH se puede retrasar e incluso se puede evitar si la hepatoportoenterostomía de Kasai es realizada a tiempo, antes de que se desarrolle un daño hepático significativo (es decir, antes de las 8 semanas).  Sin embargo, realizar un diagnóstico precoz es difícil. El retraso surge porque no hay marcadores tempranos validados para la detección de AB. El marcador clínico más temprano, la ictericia, se acompaña de una serie de cambios patológicos en el hígado, incluyendo la proliferación de los conductos biliares y la fibrosis. Otro retraso en el diagnóstico se debe a que la AB es relativamente rara. La AB ocurre en 1 de cada 8000 a 1 de cada 12000 niños y como resultado, los lactantes con AB a menudo se confunden inicialmente con los niños con formas más comunes de ictericia neonatal, como la ictericia por  lactancia materna o la ictericia "fisiológica" prolongada del recién nacido.

Para ayudar a los médicos a realizar un diagnóstico más temprano, el objetivo de este estudio fue determinar el primer momento en el que la AB puede ser detectada. Se comenzó examinando el periodo neonatal. Suponiendo que la AB es una patología adquirida, se planteó la hipótesis de que los niños con AB no se verían afectados como recién nacidos,  y que tendrían niveles normales de bilirrubina directa/bilirrubina conjugada (BD/BC) poco después del nacimiento.

Pacientes y métodos

Selección de pacientes
Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Colegio de Medicina Baylor. Los sujetos elegibles con AB fueron niños nacidos entre el 1 de enero de 2007 y el 31 de diciembre de 2010, y que fueron atendidos en el Hospital Infantil de Texas, un centro de atención terciaria en Houston, Texas. Los diagnósticos de AB fueron realizados por biopsia hepática y / o colangiografía intraoperatoria. Los sujetos control elegibles fueron los primeros 75 neonatos de término nacidos al comienzo de cada temporada (abril de 2010, julio de 2010, octubre de 2010, y enero de 2011) en el Hospital General  Ben Taub, un gran hospital del condado en Houston. Todos los recién nacidos en este hospital tienen mediciones de BD y de bilirrubina total (BT) a las 24 a 48 horas de vida independientemente de la condición clínica. Ninguno de los sujetos control desarrolló posteriormente  una enfermedad hepática.

Los sujetos excluidos tenían un síndrome de AB con malformación esplénica (ABME) o habían nacido prematuramente. Los sujetos con síndrome de ABME se definieron como aquellos con ausencia o presencia de ˃ un bazo en la ecografía abdominal y fueron excluidos debido a que se previó que tenían una enfermedad congénita con elevación de los niveles de BD/BC al nacimiento. Los sujetos prematuros se definieron como aquellos nacidos antes de las 37semanas de gestación y fueron excluidos ya que esta población carece de rangos de bilirrubina bien aceptados. Además, los niños prematuros tienen un número de comorbilidades que podrían elevar los niveles de BD/BC poco después del nacimiento, incluyendo sepsis, uso de antibióticos y nutrición parenteral. Los sujetos no elegibles en este este estudio eran > de 42 semanas de gestación.

Adquisición de datos
Para los sujetos con AB y los controles, se obtuvieron retrospectivamente las mediciones de  bilirrubina desde las 0 a las 96 horas de vida a partir de los hospitales de nacimiento. Además se registraron los tiempos de nacimiento (o en su defecto, los tiempos de recolección de sangre de cordón) para el cálculo del momento de las mediciones de bilirrubina, y se registraron los métodos de laboratorio para determinar si se realizaron mediciones de BD o BC. Para los sujetos con AB, también se obtuvieron retrospectivamente los datos demográficos y del curso clínico.

Los sujetos incluidos en este estudio tenían BD/BT o BC/ bilirrubina no conjugada medidas. Como se informó previamente, los niveles de BD y de BC son similares pero no equivalentes. Las pruebas para BD son reacciones químicas (reacciones diazo) que detectan algo de bilirrubina no conjugada además de BC, mientras que las pruebas para BC miden directamente BC a través de espectrofotometría directa. Se obtuvieron 71 valores de BD a partir de 23 hospitales utilizando máquinas Abbott (Abbott Park, IL), Beckman Coulter (Brea, CA), Roche (Indianápolis, IN), o Siemens (Deerfield, IL). La mayoría de los hospitales informaron un rango de BD normal de 0,0 a 0,3 mg/dl; sin embargo, un hospital reportó un rango de BD de 0,0 a 0,5 mg/dl, que se utilizó en este estudio. Se obtuvieron 13 valores de BC a partir de 6 hospitales utilizando máquinas  VITROS (Ortho Clinical Diagnostics, Rochester, NY). Se utilizó un rango normal de BC de 0,0 a 0,3mg/dl, consistente con los resultados de un reciente estudio en una gran población.
 
Análisis estadístico
Para el análisis de los datos demográficos se utilizó la prueba exacta de Fisher. Para el análisis de BD/BT, los valores en primer lugar se agruparon según la fecha en que fueron recogidos (0 -24, 24-48, 48-72, o 72-96 horas de vida).Cuando se registró más de un nivel de BD/BT para un determinado período de tiempo, sólo se utilizó el valor medido más tempranamente para los cálculos y gráficos. Luego se hicieron comparaciones utilizando t test no pareado y se reportaron como medias +/- DE. Para el análisis de BC, se trazaron todos los niveles para todos los sujetos.

Resultados

De los 73 sujetos elegibles con AB vistos en el Hospital Infantil de Texas y nacidos entre 2007 y 2010, 61 cumplieron los criterios de inclusión. El 56% (34 de 61) tenía mediciones de BD o BC en las primeras 96 horas de vida. Aunque los sujetos con y sin mediciones difirieron en lo que respecta a los análisis de sangre neonatales solicitados, fueron indistinguibles en cuanto al sexo, raza, etnia, y época de nacimiento. Estos lactantes también se sometieron a  hepatoportoenterostomía de Kasai a tasas similares y progresaron a una enfermedad hepática en fase terminal de manera similar (como se deduce por el estado de trasplante). Por último, el número de sujetos fallecidos en cada grupo fue el mismo.

Los niveles séricos de BD/BC estaban elevados en todos los sujetos con AB. Los niveles de BD estaban elevados a las 0 a 24 horas de vida (0,98 +/- 0,17 mg/dl), la primera medición fue de 1,1mg /dl a la hora de vida. Los niveles medios de BD siguieron aumentando, con un valor de 2,5 +/- 0,72 mg/dl a las 72 a 96 horas de vida. Del mismo modo, los niveles de BC se elevaron tempranamente; el primer valor fue de 1,0 mg/dl a las 17 horas de vida. Los niveles de BC tendieron a aumentar en el tiempo; el último valor fue de 3,3 mg/dl  a las 80 horas de vida. Es importante señalar que no importa el momento del registro, cada valor de BD o BC de los sujetos con AB superó el límite superior del intervalo normal de laboratorio.

A las 24 a 48 horas de vida, cuando se suele medir típicamente la bilirrubina en los recién nacidos, los niveles séricos medios de BD fueron mayores en sujetos con AB en comparación con los controles (1,4 +/- 0,43 vs. 0,19 +/- 0,075 mg/dl, respectivamente, P < 0,0001). No hubo coincidencia, ya que el valor más bajo de BD de un sujeto con AB (0,8 mg/dl) fue mayor que el valor de BD más alto de un sujeto control (0,7mg/dl). Incluso con valores elevados de BD, los niveles de BT no fueron excesivamente altos. Los niveles de BT de los sujetos con AB y de los controles, aunque diferentes, fueron esencialmente superponibles y por debajo de los niveles de fototerapia para recién nacidos sanos de  37 semanas de gestación.

A pesar de sus valores elevados de BD/BC, sólo el 53% (18 de 34) de los sujetos con AB tuvieron un seguimiento directo después del alta hospitalaria. Una posible explicación es que los niveles elevados de BD/BC fueron considerados como normales por los cuidadores, porque eran ≤ al 20% de los niveles de BT. Para investigar más a fondo, se calculó la relación BD:BT para todos los sujetos con niveles de BT > 5 mg/dl a las 24 a 48 horas de vida. La relación BD:BT media fue ≤ a 0,2 en los sujetos con AB y los controles (0,17+/- 0,068 vs. 0.026 +/- 0.012, respectivamente, P < 0,0001). El 79% (19 de 24) de los sujetos con AB tenía una relación BD:BT ≤ 0.2, siendo el menor ratio de 0,087.

 

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