Aripiprazol en el tratamiento del trastorno depresivo mayor sin respuesta a monoterapia con antidepresivos

Introducción
La depresión, que generalmente se asocia con otras comorbilidades, es una de las enfermedades más vistas por los médicos de cabecera, y es en el contexto de la atención primaria en que la mayoría de los pacientes recibe su primer tratamiento. Su relación con la mayor utilización de los recursos de salud la convierten en un problema de la salud pública.

El objetivo del tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) es la remisión, es decir, que el paciente pueda retornar a su nivel anterior de funcionamiento. No hay un tratamiento que se considere más eficaz que otro y, en general, se requiere más de uno. Hasta 2009, sólo aproximadamente el 33% de los pacientes lograba la remisión sintomática luego de una terapia adecuada con al menos un antidepresivo. Según los autores, intensificar el tratamiento antidepresivo sería una manera de incrementar las posibilidades de remisión.

El aripiprazol fue el primer agente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) como adyuvante en el tratamiento antidepresivo en pacientes con TDM. Su agregado a un tratamiento antidepresivo tradicional demostró mayor eficacia que la monoterapia con antidepresivos en 2 estudios con pacientes con TDM que no habían respondido a éstos.

Los autores de este artículo informan los resultados de un tercer estudio amplio, a doble ciego, controlado con placebo y con el mismo diseño que los dos anteriores, elaborado para asegurar una identificación correcta de la respuesta inadecuada a un antidepresivo como monoterapia y para incrementar la detección de señales.

Métodos
Se incluyeron pacientes de 18 a 65 años con diagnostico de TDM > 8 semanas de evolución, según los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Los participantes debían haber tenido una respuesta inadecuada a uno a tres tratamientos antidepresivos anteriores > 6 semanas de duración, definida por una reducción < 50% de la intensidad de los síntomas. Fueron excluidos los individuos que habían recibido tratamiento antidepresivo y antipsicótico conjunto durante > 3 semanas para el episodio presente al momento del estudio o hubiesen presentado psicosis en el mismo episodio depresivo o que no hubiesen tolerado los antidepresivos anteriormente.

El estudio fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo y se llevó a cabo entre marzo de 2005 y abril de 2008. Consistió en tres fases: en la primera, de evaluación, de 7 a 28 días, se interrumpieron los psicotrópicos no permitidos (benzodiazepinas y otros hipnóticos). Los pacientes que presentaban un episodio de depresión mayor, con un puntaje > 18 en la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D17), ingresaron en la segunda etapa, de 8 semanas de duración, a simple ciego, diseñada para establecer la respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo tradicional. Los pacientes recibieron un antidepresivo de acuerdo con las recomendaciones actuales, titulado hasta la máxima dosis tolerada en un lapso de 3 semanas (10 o 20 mg/día de escitalopram, 20 o 40 mg/día de fluoxetina, 37.5 o 50 mg/día de paroxetina de liberación controlada o 30 o 40 mg/día de paroxetina, 100 o 150 mg/día de sertralina o 150 o 225 mg/día de venlafaxina de liberación prolongada). Se permitió el descenso de alguna dosis sólo hasta la cuarta semana. Los participantes que presentaron criterios de respuesta inadecuada (reducción del puntaje inicial en la HAM-D17 < 50%, puntaje en HAM-D17 > 14 al final del tratamiento y > 3 en la Clinical Global Impressions-Improvement [CGI-I] entre las semanas 6 y 8) fueron aleatorizados a la tercera fase, en la que se mantuvo el antidepresivo y se agregó placebo o 2 a 20 mg/día de aripiprazol o hasta un máximo de 15 mg/día en los sujetos tratados con fluoxetina o paroxetina. Los participantes asignados a aripiprazol comenzaron con una dosis de 5 mg/día, que podía reducirse a 2 mg/día en caso de intolerancia. El aumento de la dosis podía hacerse de a 5 mg/día por semana. Las dosis permitidas de aripiprazol fueron de 2, 5, 10, 15 y 20 mg/día. No se permitió aumentar la dosis luego de la semana 12, aunque sí se posibilitó su descenso en caso de necesidad. Los pacientes que recibían hipnóticos por insomnio, incluso benzodiazepinas u otros, debieron interrumpirlos al menos una semana antes. No se permitió el uso de ningún psicotrópico (estabilizadores del estado de ánimo, neurolépticos). Los síntomas extrapiramidales fueron tratados con benzatropina o propranolol, salvo dentro de las 12 horas previas a la aplicación de las escalas de movimiento.

El criterio principal de valoración fue el promedio de cambio en el puntaje total de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) y, los secundarios, los cambios en los puntajes de la Sheehan Disability Scale (SDS), la HAM-D17, la CGI-I y la CGI-Severity of Illness, la Inventory of Depressive Symptomatology Self-Report Scale (IDS-SR), el Quick Inventory of Depressive Symptoms Self-Report Scale (que es una subescala de 16 ítems de la IDS) y la versión corta del Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire. También se evaluó la respuesta (reducción > 50% del puntaje final de la MADRS desde el final del tratamiento prospectivo) y la remisión (reducción < 10% o > 50% del puntaje total de la MADRS desde el final del tratamiento prospectivo). Las tasas de remisión se definieron a partir de un puntaje < 12 o < 8 en la MADRS (una definición más estricta sugerida por otros autores). También se registraron los eventos adversos, el peso, los signos vitales, pruebas de laboratorio, electrocardiograma y síntomas extrapiramidales (mediante la Simpson-Angus Scale, la Abnormal Involuntary Movement Scale [AIMS], la Barnes Akathisia Clinical Assessment [BARS] y el Massachusetts General Hospital Sexual Functioning Inventory [SFI]).

Resultados
Las características iniciales de los participantes de ambos grupos fueron similares, con la excepción de que hubo más mujeres aleatorizadas a aripiprazol. El 83% de los pacientes tratados con aripiprazol y el 87% de los que recibieron placebo completaron la tercera fase del estudio. En ambos grupos hubo bajas tasas de abandono por eventos adversos (6.2% y 1.75%, respectivamente).

La dosis promedio alcanzada de aripiprazol fue de 10.7 mg/día y la “dosis” equivalente de placebo fue de 13.9 mg/día. La proporción de las distintas dosis usadas de aripiprazol fue de 2 mg/día en el 5.7% de los pacientes tratados, de 5 mg/día en el 29.7%, de 10 mg/día en el 23.4%, de 15 mg/día en el 30.3% y de 20 mg/día en el 10.9% de los sujetos tratados. La frecuencia de los otros antidepresivos, así como sus dosis, fueron similares en ambos grupos.

Los pacientes tratados con aripiprazol mostraron mejoras significativamente mayores en los puntajes totales de la MADRS desde la primera semana (-10.1 y -6.4 con placebo; p < 0.001; diferencia entre los tratamientos: -3.7; intervalo de confianza del 95% [IC]: -5.4 a -2). Un análisis posterior no reveló modificaciones una vez corregida la diferencia entre sexos. No se detectaron diferencias estadísticamente significativas en función del otro antidepresivo recibido, la edad, la respuesta a la MADRS o el sexo. Las diferencias entre el tratamiento con aripiprazol respecto de placebo en los hombres fueron de -4.3 (IC: -74 a -13) y en las mujeres, de -3.3 (IC: -5.5 a -1.1).

El aripiprazol logró mayores tasas de remisión y de respuesta que el placebo (36.8% y 18.9%, respectivamente; p < 0.001; 46.6% y 26.6%; en igual orden; p < 0.001) a partir de la segunda semana. El número necesario de pacientes a tratar resultante para lograr la remisión fue de 6 (IC: 4 a 12) y de respuesta, de 5 (IC: 4 a 10). Con el uso de definiciones alternativas de remisión, las tasas también fueron mayores con la administración aripiprazol.

Los cambios en los puntajes de la SDS no difirieron entre ambos grupos; en cambio, se verificó una diferencia significativa en la modificación del puntaje correspondiente a la subescala de vida familiar a favor de aripiprazol.

Se detectaron eventos adversos que obligaron la interrupción del tratamiento en 3 pacientes (1.7%) que recibieron placebo y en 10 (5.7%) de los tratados con aripiprazol. Sólo se registró una muerte por suicidio, que se consideró probablemente poco relacionada con la medicación (paroxetina).

Se observó acatisia en 32 de 176 pacientes tratados con aripiprazol, en su mayoría leve (n = 20/32; 62.5%) o moderada (n = 9/32; 28.1%), y grave en 3 (9.4%) casos. En total, en 13 sujetos (40.6%) se observó la resolución de los síntomas al final del estudio, en tanto que la mediana de tiempo necesaria para ello fue de 9 días (IC: 8 a 16); 2 participantes abandonaron el tratamiento por este evento adverso. Hubo cambios mínimos en los puntajes de la SDS (p = 0.042), la AIMS (p = 0.23) o la BARS (p = 0.001).

No hubo diferencias significativas en cuanto a los aumentos ponderales y en la cantidad de pacientes que presentaron aumentos significativos de peso (> 7%). Tampoco se verificaron cambios sustanciales en los niveles de colesterol total, triglicéridos, colesterol asociado a lipoproteínas de alta o de baja densidad, glucemia en ayunas o prolactinemia.

Aripiprazol se asoció con mejoras más notables en la función sexual que placebo de acuerdo con los puntajes del SFI (p = 0.03; IC: -0.56 a -0.04).