Ustekinumab: ¿Cuándo todo lo demas falla?

La psoriasis es una enfermedad crónica debilitante, inflamatoria mediada por células T que afecta piel y articulaciones, produciendo un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes.

Del 1 a 3% de la población mundial sufre ésta enfermedad en la que los linfocitos Thelper 1 activados juegan un rol importante en la liberación de citoquinas como interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) e interleuquinas IL-12 y 17.  Se piensa que éstas citoquinas son las responsables de los cambios en queratinocitos y vasculares de las enfermedad.  Hallazgos recientes también le dan a la IL 23, un efector de la vía Th17, un rol importante en el desarrollo de la enfermedad porque elabora otras citoquinas (IL-17A, IL-17F, IL-22,e IL-6) también relacionadas con la producción de respuesta inflamatoria en psoriasis. 

Altos niveles de Th17 se han asociado recientemente con enfermedad más severa ya que promueven la quimiotaxis, activan la inflamación, producen hiperproliferación de queratinocitos y causan acantosis e hiperparaqueratosis. La IL-17, es una citoquina muy importante producida por células Th17, activa una amplia variedad de tipos de células T, incluyendo células dendríticas, macrófagos, neutrófilos, células epiteliales, y otras células T implicadas en múltiples enfermedades autoinmunes e inflamatorias.  Esta nueva evidencia sobre el rol de la IL-23 en la patogénesis de la psoriasis sugiere que el bloquear ésta actividad puede ser útil para el tratamiento de ésta condición.

El tratamiento de la psoriasis convencional incluye modalidades tópicas, fototerapia y terapia sistémica.  Estos tratamientos tienen como target a células específicas y citoquinas para lograr remisión y se usan sólas o combinadas.  Un mejor entendimiento de la patogénesis de la enfermedad, y necesidad de alternativas terapéuticas convenientes para el paciente y que puedan proveer eficacia a largo plazo y seguridad, condujo a designar las nuevas opciones inmunoterapéuticas (biológicos) que son más selectivas, tienen respuesta más temprana, y menores efectos adversos que los agentes sistémicos tradicionales.

El ustekinumab, un anticuerpo monoclonal humano que se une a la subunidad p40 compartida por la IL-12 e IL-23 y tiene como target ambas vías Th1 y Th17 previniendo la interacción de éstas citoquinas con el receptor de superficie celular de la interleuquina 12RB, para psoriasis severa, representa un mayor avance en la investigación de tratamientos más específicos para ésta enfermedad.  La dosis recomendada de ustekinumab es de 45 mg o 90 mg , para menos de 100 kg o más de 100 kg, respectivamente.  La segunda dosis se administra 4 semanas luego de la primera, y posteriormente cada 12 semanas.

Se reporta la experiencia de los autores con ésta nueva droga para el tratamiento de la psoriasis en 11 pacientes que han sido tratados con múltiples modalidades terapéuticas con pobres resultados. 

Reporte de casos
La edad de los pacientes incluídos en ésta serie era de 19 a 69 años, la mayoría eran hombres con edad promedio de 28 años, con el diagnóstico de psoriasis.  Todos menos un paciente también presentaban artritis psoriásica, con un promedio de 21 años de evolución de la enfermedad.  Las enfermedades concomitantes asociadas con mayor frecuencia eran la enfermedad cardiovascular y/o la hipertensión.  Todos recibían corticoides tópicos, 54% recibieron fototerapia, y 18% recibieron retinoides. 

El metotrexato se utilizó en más de la mitad de los pacientes y la ciclosporina en el 91%.  Todos los pacientes habían sido tratados con cuatro de los cinco biológicos disponibles para el tratamiento de psoriasis, con resultados variables y eventual falta de eficacia.  Todos recibieron infusiones de infliximab, 91% fueron tratados con etanercept (uno de ellos desarrolló síntomas de neuritis óptica luego de su uso por lo que interrumpió la droga) y 82% recibieron efalizumab (la droga fue suspendida por reportes de leucoencefalopatía multifocal progresiva).  Siete de los 11 pacientes fueron tratados con adalimumab y golimumab en diferentes momentos del curso de la enfermedad.  Al momento de recibir la primera dosis de ustekinumab, todos los pacientes habían recibido casi todos los tratamientos convencionales sistémicos y biológicos disponibles para el tratamiento de psoriasis y artritis psoriásica, con resultados desorientadores. 

Por casi 12 semanas, 4 pacientes recibieron 90 mg de ustekinumab como monoterapia, 6 recibieron ustekinumab en combinación con 15-30 mg de metotrexato semanal, y un paciente fue tratado con ustekinumab en combinación con ciclosporina (100 mg dos veces por día).  El promedio de evaluación global por el médico PGA a la semana 0 era 4, con un cambio a la semana 4 de al menos 2 puntos o más en 5 pacientes (fig 1 y 2).  En 1 paciente a la semana 4, y luego a la semana 8, no hubo mejoría de la apariencia de las lesiones de psoriasis.  Ninguno de los pacientes reportó mejoría de los cambios y síntomas asociados a artritis psoriásica durante el tratamiento con ustekinumab.  No se evaluó el efecto de ésta droga en artritis psoriásica per se.

Figura 1. (a) Placas de psoriasis en abdomen en la semana 0.
(b) El mismo paciente a la semana 4 mostrando marcada mejoría.

Figura 2 (a) La espalda de un paciente con psoriasis eritrodérmica a la semana 0,
(b) El mismo paciente a la semana 4 mostrando menos eritrodermia.

Actualmente, las terapias tópicas, fototerapia y otras terapias sistémicas son opciones útiles para la psoriasis y artritis psoriásica.  Sin embargo, éstos tratamientos tienen sus limitaciones.  La fototerapia, más específicamente, PUVA, se ha relacionado con mayor riesgo de fotodaño y cáncer.  El metotrexato, puede ocasionar toxicidad hepática con su uso a largo plazo.  Acitretin, tiene un perfil más seguro, pero como el metotrexato, está contraindicado durante el embarazo y también produce xerosis, caída de cabello, dislipemia, e incremento de las enzimas hepáticas.  La ciclosporina es también efectiva pero su uso a largo plazo afecta negativamente la función renal y causa hipertensión e inmunosupresión. 

Cuando existe compromiso extenso de la piel y articulaciones y las drogas tradicionales sistémicas han fallado, el uso de biológicos es posible.  Alefacept, una droga que bloquea la señal entre células T y células presentadoras de antígeno y efalizumab ( retirado del mercado por casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva ) mejoraban la piel pero no las articulaciones.  Los inhibidores del TNF-alfa (etanercept, infliximab, y adalimumab) son beneficiosos para la piel y articulaciones, pero se los asoció aunque raramente con empeoramiento de enfermedades desmielinizantes, progresión de enfermedad cardíaca, inducción de síndrome lupus-like, hepatotoxicidad, reactivación de hepatitis B, e incremento del riesgo de malignidades.  El uso de inhibidores del TNF-alfa rara vez ha sido relacionado a vasculitis, pancitopenia, y producción de anticuerpos que pueden disminuir la eficacia con el tiempo.  Todos los pacientes estudiados en ésta serie de casos había fallado a los tratamientos convencionales sistémicos y a las terapias biológicas del mercado previo al uso de ustekinumab.

Resultados promisorios con ustekinumab (CNTO-1275) se reportaron en un estudio de Krueger y col, en el que se evaluaron 4 dosis diferentes de la droga.  Para todos los grupos de tratamiento el PASI, PGA, y DLQI mejoraron al menos un 75% desde el basal en 54-81% de los pacientes a la semana 12, y el incremento de la dosis era directamente proporcional a la respuesta PASI 75, mientras que sólo se observó en el 2% de los pacientes que recibieron placebo.  Los efectos adversos se reportaron en el 79% de los pacientes en el grupo de tratamiento y en el 72% de los que recibían placebo.  Cuatro porciento de éstos pacientes desarrollaron anticuerpos contra ustekinumab.  Tres pacientes en el grupo tratamiento requirieron hospitalización para infección vs un paciente en el grupo placebo.  Se condujeron dos ensayos placebo-control fase III, aleatorizados, doble ciego en paralelo que otorgaron la aprobación final de la droga por la FDA: PHOENIX 1 y PHOENIX 2, con 766 y 1230 pacientes enrolados con psoriasis moderada a severa, respectivamente.  El objetivo primario era alcanzar el PASI 75 a la semana 12.

En ambos estudios, se evaluó la eficacia de ustekinumab en dos brazos de tratamiento; un brazo con una dosis de 45 mg a las semanas 0 y 4, seguido de 45 mg cada 12 semanas; en el otro brazo el mismo esquema, con 90 mg de la droga.  En PHOENIX 1, el grupo placebo tenía el mismo esquema con entrecruzamiento a ustekinumab a la semana 12.  Los pacientes en el grupo tratamiento que lograron al menos el 75% de mejoría a las semanas 28 y 40 se re-aleatorizaban a la semana 40 a mantenerse con ustekinumab o salir del tratamiento hasta pérdida de respuesta.

En PHOENIX 2, los pacientes que lograban entre 50% y 74% de su PASI basal se consideraban como respondedores parciales y se re-aleatorizaban a la semana 28 para continuar la dosis cada 12 semanas o cada 8 semanas. En ambos estudios, el inicio de la eficacia fue rápido, con una alta proporción de pacientes en el grupo tratado con ustekinumab alcanzando el objetivo primario a la semana 2.  A la semana 12, 4% del placebo, 67% del grupo de 45 mg, y 76% de los que recibían 90 mg de ustekinumab en PHOENIX 2 lograron PASI 75.  En PHOENIX 1, la máxima eficacia se observó a la semana 24, con un PASI 75 en 76.1% del grupo 45 mg, y 85% del grupo 90 mg.  El grupo aleatorizado para el mantenimiento presentó PASI estable, mientras que el grupo en el que se suspendió comenzó a deteriorarse a las 16 semanas luego que la droga se había suspendido.  Los pacientes que se re-aleatorizaban y se cruzaban al brazo de tratamiento para ambos estudios respondían acorde a los grupos de tratamientos originales, y se observó un fenómeno dosis respuesta.

Ambos brazos de tratamiento en el ensayo PHOENIX 1 presentaba en el 54% de los pacientes efectos adversos vs 48% en el grupo placebo.  Sin embargo, sólo ocurrieron eventos adversos serios en 1.2 y 0.8% de los grupos de tratamiento y placebo, respectivamente; 5.1% desarrollaron anticuerpos a la droga que no se relacionó con disminución de eficacia.

El estudio PHOENIX 2 reportó la misma incidencia de efectos adversos para los pacientes que recibieron la droga que para el grupo placebo, ocurriendo efectos adversos serios en el 2% del grupo tratamiento y ninguno en el grupo placebo.  Doce porciento de los pacientes desarrollaron anticuerpos neutralizantes contra ustekinumab.

Más recientemente, en un estudio comparativo con ustekinumab y etanercept realizado por Griffiths y col, donde 903 pacientes se aleatorizaron para recibir 45 o 90 mg de ustekinumab, o 50 mg de etanercept 2 veces por semana, el objetivo primario era alcanzar al menos el 75% de mejoría del PASI a la semana 12, y el secundario era aclaramiento o enfermedad mínima en base al PGA.  Se observó una respuesta superior en el grupo tratado con ustekinumab, y la respuesta estaba relacionada con la dosis, alcanzando el objetivo con el 67.5, 73.8 y 56.8% de los pacientes recibiendo 45 mg de ustekinumab, 90 mg de ustekinumab o etenercept, respectivamente.  Los no respondedores a etanercept se cruzaban a ustekinumab a la semana 12, y 48.9% de ellos lograron PASI 75.  La ocurrencia de eventos adversos fue similar en todos los grupos: 66, 69.2 y 70%, y la ocurrencia de eventos adversos serios fue 1.9, 1.2, y 1.2% (para 45 mg de ustekinumab, 90 mg de ustekinumab, y etanercept, respectivamente).

Es también importante considerar que el 7-40% de los pacientes con psoriasis también presentan artritis psoriásica.  Todos menos un paciente presentaron varios grados de compromiso articular.  El empeoramiento de los síntomas de artritis luego del tratamiento con ustekinumab se observó en uno de los pacientes estudiados, mejoría en dos, y no se observó respuesta en la mayoría.  Gottlieb y col, luego de un estudio fase II, aleatorizado, doble ciego, placebo control de ustekinumab en artritis psoriásica en el que el grupo 1 recibió ustekinumab 90 o 63 mg a las semanas 0,1, 2 y 3 y en el grupo 2 recibió placebo, reportaron que a la semana 12, la proporción de pacientes que lograron el objetivo primario (al menos el 20% de mejoría en la respuesta de los criterios de ACR 20) fue mayor en el grupo 1 (42%) que en el grupo 2 (14%), con mantenimiento de la respuesta por 26 semanas luego de la última dosis de ustekinumab.  No se observó mejoría significativa de la artritis luego del uso de ustekinumab en los pacientes estudiados.  La rigidez matutina, inflamación articular y dolor continuaron casi sin cambios en la mayoría de ellos.

El efecto que favorece el uso de ésta nueva medicación es que las inyecciones se administran cada 12 semanas y por lo tanto puede mejorar la adherencia de los pacientes al tratamiento.

Como otros biológicos, la droga no compite con la unión a proteínas de otras medicaciones, no se metaboliza por el hígado, y no tiene excreción renal.  El ustekinumab comparte desventajas con otros biológicos: alto costo del tratamiento y la posibilidad de formación de anticuerpos. 

Se necesitan de futuros estudios para responder interrogantes ya que los conocimientos actuales son limitados.