Estudio caso-control de signos cutaneos en pacientes adultos con enfermedad de Marfan

El síndrome de Marfan (MS) es una enfermedad autosómica dominante del tejido conectivo con una incidencia de al menos 2 a 3/10000. Tiene casi penetrancia completa pero expresión variable y dependiente de la edad. Casi el 25% de los pacientes con MS no tienen historia familiar de la enfermedad. Las manifestaciones cardinales incluyen aneurisma aórtico proximal, dislocación del cristalino, y sobrecrecimiento de huesos largos.

Los nuevos tratamientos para las complicaciones aórticas y cardíacas han aumentado la expectativa de vida de los pacientes con MS, destacando la importancia del diagnóstico temprano. El diagnóstico de MS, utilizando los criterios de Ghent, es difícil debido a la diversidad y variabilidad de los signos clínicos. Aunque las mutaciones en el gen FBN1 (que codifica la proteina fibrillina-1) son la causa predominante de MS clásico, la detección de la mutación varía desde el 61% al 82% en familias MS y no hay test molecular rápido y completamente eficiente.

Los signos de MS no son específicos y pueden ser comunes en la población general.

Se han reportado varias manifestaciones cutáneas en pacientes con MS sin saber el real valor diagnóstico. Sólo las estrías atróficas en ausencia de aumento de peso marcado, embarazo, estrés repetitivo, y hernias inguinales recurrentes o incisionales se consideran como criterios menores de Ghent.

El objetivo principal de éste estudio caso-control fue caracterizar el valor diagnóstico de los signos dermatológicos reportados en MS, y especialmente el valor de las estrías.

Para este estudio caso-control, realizado desde abril a octubre del 2003 y desde abril del 2004 a noviembre del 2006, 100 pacientes (65% de pacientes nuevos) fueron examinados por un dermatólogo.  Un total de 29 pacientes se consideraron por consenso de no tener MS. Se excluyeron otros 8 pacientes con diagnóstico incierto luego de procedimientos diagnósticos y seguimiento. De los controles, 79 pacientes fueron examinados. Se utilizaron los criterios de Ghent para el diagnóstico de MS. La evaluación dermatológica se realizó por un autor e incluyó la búsqueda de todas las manifestaciones previamente publicadas como asociadas a MS: estrías (definidas como cicatrices visibles espontáneas); historia o presencia de hernia; cicatrices hipertróficas, grandes,  atróficas quirúrgicas o postraumáticas; cutis laxa; elastosis perforante serpinginosa; fibroma; pterigium; poliosis, hipopigmentación o hiperpigmentación; y púrpura.

Se registraba el número, localización, y día de inicio de las estrías, por la influencia del rápido crecimiento puberal y/o ganancia o pérdida de peso mayor a 5 Kg, y tratamientos con corticoides sistémicos. No se tomaron en cuenta estrías con una cronología clara y localización relacionada con el embarazo (desarrolladas durante el embarazo en el abdomen, pecho o ambos). Durante el estudio se observó que el ejercicio físico intenso podría contribuir al desarrollo de estrías, especialmente en sujetos controles. Por lo que se tomó en cuenta la práctica intensiva de deportes antes del inicio de las estrías en 31 pacientes con MS y 35 controles.  No se realizaron biopsias de piel.

Otros signos recolectados fueron los criterios menores de Ghent para el sistema esquelético, como paladar ojival, aracnodactilia, hipermovilidad articular, lesiones frontales prominentes (prominencia del hueso frontal arriba de la cresta superciliar), dedos en palillo de tambor, displasia auricular y sindactilia.

La dificultad del diagnóstico del síndrome de Marfan ocurre por la expresión variable y diversidad de sus manifestaciones. Se han descripto numerosos signos cutáneos en la literatura asociados al síndrome de Marfan, pero sólo las estrías atróficas y las hernias inguinales recurrentes o incisionales son consideradas dentro de los criterios diagnósticos de Ghent. El valor diagnóstico no ha sido evaluado. En éste estudio caso control, se encontró que las estrías son un buen criterio diagnóstico para el síndrome de Marfan, particularmente si se localizan en sitios atípicos.

Se incluyeron 61 pacientes (36 mujeres y 25 hombres, con un diagnóstico definitivo de MS y 61 sujetos controles (36 mujeres y 25 hombres). Cinco pacientes con MS y uno control tenían un índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2. Sólo 4 (6.6%) pacientes con MS y 6 (9.8%) controles se consideraron que podrían tener una relación cronológica entre la ganancia de peso mayor de 5 kg y la aparición de estrías. Un total de 60 (98%), 55 (90%), y 49 (80%) de los pacientes con MS tenían compromiso cardiovascular, esquelético, u ocular, respectivamente. Ocho pacientes presentaban ectasia dural sacra y 4 compromiso pulmonar. De los 49 pacientes en los que los análisis de ADN se pudo realizar, 34 (69%) tenían una mutación probada en el gen FBN1 y uno presentaba una mutación TGFBR2 ya reportada.

Hallazgos cutáneos:

Las estrías fueron significativamente más frecuentes en pacientes con MS (92%) que en controles (61%), pero la especificidad fue baja (39%) (tablas I y II).

El número total de estrías fue significativamente mayor en pacientes con MS que en controles. Las estrías fueron significativamente más frecuentes en espalda, pecho, flancos, caderas, glúteos y hombros en pacientes con MS que en controles. 

Tres pacientes con MS y 6 de los controles habían practicado deportes intensamente antes del inicio de las estrias.

Las cicatrices hipertróficas, o atróficas quirúrgicas o postraumáticas presentaban baja sensibilidad pero alta especificidad. Las lesiones de color anormal eran la mayoría cicatrices hiperpigmentadas o hipopigmentadas.  Dos pacientes tenían una mácula aislada pigmentada (1 y 3 cm de diámetro) que no estaba claramente relacionada con la cicatriz.

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre pacientes con MS y controles para historia de hernia (5 en pacientes con MS/4 en controles), poliosis (0/0), cutis laxa (0/0), pterigium (0/0), elastosis perforante serpinginosa (0/1), fibroma (1/1) o púrpura (1/0).

Otros signos encontrados fueron.

Ciertos signos del sistema esquelético accesibles al exámen dermatológico (aracnodactilia, hipermovilidad articular y paladar ojival) eran significativamente más frecuentes en pacientes con MS que en controles (tabla 1).  Otros signos (displasia auricular, alargamiento de la parte distal de los dedos, y sindactilia) no tenían valor diagnóstico.

Este estudio fue el más grande reportado de una serie de casos de los signos cutáneos en pacientes con MS y el único con sujetos caso-control. Se confirma que las estrías son comunes y numerosas en pacientes con MS particularmente en hombros, pecho, flancos, caderas y glúteos.  Se consideró que las estrías localizadas en sitios inusuales tienen un buen valor diagnóstico, con sensibilidad y especificidad en el mismo rango que para la aracnodactilia, hipermovilidad articular y paladar ojival.

Las cicatrices hipertróficas, atróficas y grandes también tienen buena especificidad, baja sensibilidad. Otros signos cutáneos de MS incluyen hernia inguinal o incisional, son infrecuentes o no específicos.

La fragmentación típica y desarreglo de las fibras elásticas de la piel de los pacientes con MS puede explicar la formación de estrías. Las fibras elásticas son un agregado de paquetes dispuestos en paquetes que contienen elastina. El modelo clásico sugiere que las microfibrillas determinan la forma y orientación de las fibras elásticas, actuando como un andamio en el que se deposita la elastina.  La cantidad de depósito de fibrilina está reducida en cultivos de fibroblastos y en secciones cutáneas de pacientes con MS. La fibrilina 1, codificada por el gen FBN1 mutado en la mayoría de los pacientes con MS, comparte un alto grado de homología con las proteínas de unión latentes TGF-b. Por lo tanto, las microfibrillas extracelulares podrían participar en la regulación de la activación de TGF-b.

La identificación de las mutaciones TGFBR2 en MS tipo II fue un paso en proveer evidencia directa de la señal anormal en la señal TGF-b en la patogénesis de MS. Las anormalidades de TGFBR2 y TGFBR1 también se reportaron como causa del síndrome de Loeys-Dietz. Law y col describieron una familia de 14 individuos con la mutación pArg540His en el gen TGFBR2.  Diez de ellos, la mayoría mujeres, tenían estrías en la espalda y parte interna de muslos.

En conclusión, este estudio confirma la importancia de las estrías como característica diagnóstica de MS, particularmente cuando aparecen en sitios inusuales. Los exámenes dermatológicos cuidadosos en pacientes con MS podrían ayudar a caracterizar los fenotipos de MS y enfermedades del tejido conectivo relacionadas a MS, que parecen ser más complejos de lo que se pensaba anteriormente.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?.

El síndrome de Marfan (MS) ha sido asociado con varias manifestaciones cutáneas. El objetivo de éste estudio fue aclarar el valor de los signos cutáneos en pacientes con síndrome de Marfan. Este fue un estudio caso-control.  Se estudiaron 61 pacientes (edad media: 34 años) con diagnóstico confirmado de MS que se apareaban con 61sujetos controles por edad, sexo, y peso. 

El gold estándar para el diagnóstico fueron los criterios de Ghent.

Las estrías de cualquier tipo eran significativamente más frecuentes en pacientes con MS (92%) que en sujetos controles (61%), pero la especificidad era baja (39%). Las estrías en localizaciones anormales (en otras localizaciones además de glúteos, caderas, o muslos) eran más frecuentes en pacientes con MS (66%) que en controles (16%). Este hallazgo tiene una alta especificidad (84%) sin disminución notable de la sensibilidad (66%).  Las cicatrices hipertróficas, grandes o atróficas quirúrgicas o postraumáticas, frecuentemente hipopigmentadas o hiperpigmentadas estaban presentes en el 46% de los pacientes con MS y 21% de los controles. La sensibilidad era del 46% y la especificidad del 79%.  Las estrías atróficas en algunos sujetos controles podría atribuírse a la intensa práctica de deportes.

Limitación: unos escasos pacientes fueron seleccionados de pacientes que consultaron al centro MS sin diagnóstico de MS.

Las estrías son un buen criterio diagnóstico de MS, particularmente cuando aparecen en sitios inusuales. Otros signos cutáneos reportados de MS son infrecuentes.

Tabla I. Localizaciones de las estrías en 61 pacientes con Síndrome de Marfan y 61 controles.