Colestasis y embarazo

Introducción

Los trastornos hepáticos que pueden observarse durante la gestación pueden enfocarse desde una óptica pragmática de la siguiente forma: a) hepatopatías propias del embarazo, son aquellas que se presentan exclusivamente durante la gestación (ej: hiperemesis gravídica, colestasis gravídica, lesiones hepáticas asociadas a pre-eclampsia/eclampsia, HELLP, esteatosis masiva aguda), b) mujeres con hepatopatía pre-existente que se embarazan (en las que el cuadro potencialmente observable refleja  el impacto del embarazo en pacientes con hepatitis crónicas, sean esta virales o autoinmunes, cirrosis hepática con hipertensión portal o tumores hepáticos) y c) hepatopatías coincidentes con el embarazo (en las que es posible observar el impacto del desarrollo de una hepatitis viral aguda o hepatotoxicidad por drogas en una mujer embarazada, con hígado previamente normal.

Dentro del primer grupo, la entidad más representativa es la colestasis gravídica (CG).

La colestasis gravídica es una entidad claramente definida, que ocurre exclusivamente durante el embarazo y que presenta una incidencia del 1% en los embarazos de Europa occidental (1). En la República Argentina, no existen estadísticas al respecto. Su cuadro clínico se caracteriza por presentar signos de colestasis, particularmente prurito, durante el segundo y/o tercer trimestre del embarazo. Es una entidad esencialmente benigna para la madre pero no para el feto. La posibilidad de parto prematuro y muerte fetal intrauterina, implican una tasa de mortalidad perinatal cercana al 10% y una incidencia de partos de pre-término en el 30 % de los casos (2).

La prevalencia de la colestasis gravídica varía con la localización geográfica y la raza del paciente. Es muy frecuente en  la península Escandinava (Suecia y Noruega), en Chile (20), en Bolivia y en descendientes de araucanos. También se ha observado una mayor incidencia en embarazos múltiples, circunstancia que avalaría un rol hormonal en su patogenia.

Fisiopatología

La etiología de la colestasis gravídica es desconocida. Resultados de estudios clínicos y epidemiológicos sugieren la concurrencia de factores hormonales, genéticos y ambientales.

Los factores genéticos explicarían los casos familiares y la mayor incidencia en ciertos grupos étnicos.

En cuanto a los factores hormonales, hay una clara asociación con los estrógenos, pero el mecanismo exacto no está identificado. Existirían anormalidades determinadas por errores genéticos, que llevarían a una disfunción en el metabolismo de estas hormonas. Algunos estudios, de carácter experimental, han demostrado que los estrógenos inducen colestasis en mujeres no embarazadas con antecedentes de colestasis gravídica.

El metabolismo de la progesterona también ha estado involucrado en la fisiopatología ya que se han encontrado metabolitos de esta hormona anormalmente elevados en pacientes con colestasis gravídica (19). Otros estudios han demostrado que la administración de progesterona prescripta para el riesgo de parto prematuro pudiera haber actuado como desencadenante de colestasis gravídica en mujeres predispuestas.

Respecto de los factores ambientales, la colestasis gravídica recurre en el 45-75% de las pacientes multíparas y, además, se ha observado demostrado una variabilidad estacional en la incidencia (mayor en invierno). Finalmente, durante los últimos años, se ha verificado una disminución en la incidencia en Chile y Suecia (22).

Recientemente se ha descripto que pacientes con colestasis gravídica presentan una mayor permeabilidad intestinal y esto incrementaría la absorción de endotoxinas bacterianas, con la consecuente exposición hepática y además, aumentaría la circulación enterohepática de metabolitos de hormonas sexuales y sales biliares. (3,21)

La causa de muerte súbita en los fetos de embarazadas que padecen colestasis gravídica es desconocida. Estudios morfológicos placentarios de estos casos han demostrado hiperplasia sincitial y citotrofoblástica. Se ha observado que niveles elevados de ácidos biliares producirían vasoconstricción placentaria y por ende hipoxia fetal. También se ha sugerido que el acido ursodesoxicólico pudiera revertir este efecto.

Clínica

El síntoma principal es el prurito, sin erupción o lesiones cutáneas espontáneas. Este aparece habitualmente durante el tercer trimestre aunque se han descrito casos en el primer trimestre. El prurito comienza siendo localizado en palmas y plantas pudiendo extenderse luego a todo el cuerpo; es más severo a la noche, pudiendo traer aparejado trastornos del sueño. Habitualmente desaparece unas horas después del parto. El examen físico no muestra alteraciones, excepto las lesiones cutáneas por rascado. Un signo de jerarquía es la ictericia, que puede presentarse en hasta un 10 % de los casos. Aparece posteriormente al prurito y tarda algunas semanas en desaparecer tras el parto. El dolor abdominal y la encefalopatía porto-sistémica son excepcionales.

Laboratorio

Las pruebas de función hepática son esenciales para confirmar el diagnóstico. El incremento de transaminasas (ALT/AST) y/o de sales biliares séricas son generalmente de suficiente peso para hacerlo. Tanto la ALAT como la ASAT pueden estar elevadas 4 o 5 veces el valor normal. La fosfatasa alcalina (FA) está elevada, pero a expensas de la isoenzima placentaria, por lo que no es de utilidad para el diagnóstico. La gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) es típicamente normal o levemente aumentada. La bilirrubina total es habitualmente normal pero puede elevarse con la severidad de la colestasis aunque raramente por encima de 5mg/dL. Cuando sobrepasa estos valores es conveniente descartar infecciones concomitantes. La concentración de ácidos biliares en plasma está típicamente elevada y es el marcador más temprano, inclusive en período asintomático. En dos estudios prospectivos se observó que en pacientes con más de 40 mMol/L de ácidos biliares se presentaron mayores complicaciones fetales que en aquellas con concentraciones plasmáticas menores, siendo esta diferencia significativa. En consecuencia, una cifra plasmática de ácidos biliares >40 mMol/L define a las pacientes de alto riesgo (4,5). Los tiempos de coagulación también pueden estar prolongados por déficit de factores K dependientes y justificar la mayor susceptibilidad a la hemorragia post-parto. Siempre es necesario solicitar serología viral y serología inmunológica para descartar hepatopatías agudas, especialmente en los casos en que las transaminasas están muy elevadas. Cabe destacar que todos estos parámetros humorales son normales en la mujer embarazada sana, salvo la mencionada fosfatasa alcalina.